銅綠假單胞菌注射液在甲狀腺癌側頸淋巴結清掃患者中的應用

李俊達，林啟謀，袁琳

（江門市中心醫院甲狀腺乳腺外科，廣東 江門529000）

甲狀腺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，在每年新發惡性腫瘤患者中占比較高[1]。近40年來，甲狀腺癌的發病率持續上升，嚴重影響人類的身體健康[2-3]。側頸淋巴結是甲狀腺癌常見的轉移途徑之一，發生率為30%～80%，是影響患者預后的獨立危險因素[4-5]。對于存在側頸淋巴結轉移的甲狀腺癌患者，目前，手術是最有效的治療手段[6-7]。雖然隨著治療理念和外科技術的進步，側頸淋巴結清掃術的創傷不斷減少，但術后長時間的引流以及感染、積液、淋巴瘺等并發癥仍影響患者的恢復。近年來，相關研究發現，銅綠假單胞菌注射液（PA-MSHA）可有效治療甲狀腺癌術后發生的淋巴瘺，促進創面愈合[8-9]，但目前關于PA-MSHA能否減少側頸淋巴結清掃術后引流，預防淋巴瘺的相關研究仍然缺乏。本研究通過術中及術后局部使用PA-MSHA，觀察患者的術后引流、并發癥以及不良反應發生情況，探討PAMSHA在甲狀腺癌側頸淋巴結清掃患者中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2016年9月至2019年6月本院收治的接受側頸區淋巴結清掃的甲狀腺癌患者100例，隨機分為PA組（向側頸術野噴灑3 mL PA-MSHA）和NS組（側頸術野噴灑3 mL 0.9%氯化鈉溶液），每組50例。

納入標準：①術前或術中確診甲狀腺癌合并側頸淋巴結轉移；②接受甲狀腺全切除+側頸淋巴結清掃術（單側或雙側）；③患者知情并自愿簽署知情同意書。排除標準：①既往有甲狀腺或側頸淋巴結手術史者；②既往有頸部放射治療史者；③有急性感染性疾病未控制者；④術中因腫瘤侵犯行氣管、食管部分切除+修補術者；⑤因術后出血接受二次手術者。

1.2 方法所有患者均由本科甲狀腺外科團隊實施手術，根據患者側頸淋巴結轉移情況施行甲狀腺全切除+單側或雙側頸淋巴結清掃術。側頸淋巴結的處理參考國內外相關指南進行治療性清掃術，范圍包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及ⅤB區，如ⅤA區淋巴結存在轉移則同時清掃該區[6-7]。PA組于術中完成甲狀腺全切除及側頸淋巴結清掃后，向側頸術野噴灑3 mL PAMSHA（北京萬特爾生物制藥有限公司），分別在側頸區及氣管前留置引流管接引流瓶；術后每天通過側頸引流管向創面注射1 mL PA-MSHA，夾閉引流管15 min后再開放。NS組采用與PA組相同的方式分別于術中及術后向側頸創面噴灑和注射0.9%氯化鈉溶液。記錄兩組患者術后每天側頸區的引流量，當24 h總引流量≤15 mL，且無渾濁或乳糜樣液體引出時拔除引流管。所有患者在術后6個月內通過電話回訪、門診復查的形式進行跟蹤隨訪，記錄患者恢復情況。

1.3 觀察指標比較兩組患者總引流量、引流時間和住院時間，記錄兩組傷口感染、側頸區皮下積液和淋巴瘺等術后并發癥的發生情況及不良反應情況，評價PA-MSHA的療效和安全性。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較100例患者中，1例因術中發現腫瘤侵犯氣管被剔出研究，7例術后拒絕注射治療，2例因術后出血行二次手術，5例未完成6個月的術后隨訪，最終共85名患者納入研究，其中PA組42例，NS組43例。兩組患者臨床資料比較差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組臨床資料比較10/32Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 兩組治療效果比較PA組術后引流量明顯低于NS組（P＜0.05），兩組體溫比較差異無統計學意義，見表2。PA組側頸區總引流量、引流時間、術后住院時間均明顯低于NS組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.3 兩組術后并發癥比較PA組和NS組分別有1例和3例患者發生淋巴瘺，經營養支持、負壓引流和局部加壓等非手術治療后痊愈。其中PA組患者治療時間為7 d，NS組治療時間為10～14 d。兩組傷口感染、淋巴瘺發生率比較差異無統計學意義；PA組皮下積液的發生率明顯低于NS組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表2 兩組患者術后體溫和側頸區引流量比較（±s）Table 2 Comparison of body temperature and lateral neck drainage between the two groups(±s)

表2 兩組患者術后體溫和側頸區引流量比較（±s）Table 2 Comparison of body temperature and lateral neck drainage between the two groups(±s)

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表3 兩組患者術后總引流量、引流時間及住院時間比較（±s）Table 3 Comparison of total drainage volume,drainage time and hospitalization time between the two groups(±s)

表3 兩組患者術后總引流量、引流時間及住院時間比較（±s）Table 3 Comparison of total drainage volume,drainage time and hospitalization time between the two groups(±s)

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表4 兩組患者術后并發生發生率比較[n（%）]Table 4 Comparison of incidence of postoperative complications between the two groups[n(%)]

2.4 兩組不良反應發生率比較PA組患者治療期間出出現發熱1例，局部紅腫2例，發熱為一過性，在注射PA-MSHA 5 min后出現，60 min后體溫恢復正常，治療期間共出現2次，體溫最高達38.3℃，未予藥物治療。發生局部紅腫的患者既往無藥物、食物過敏史，注射PA-MSHA 5～10 min后出現患側頸部局部皮膚潮紅，30～60 min逐漸消退，未予藥物治療。NS組未發生不良反應。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義。

3 討論

快速康復是現代外科的重要理念[10]，對于接受手術治療的甲狀腺癌患者，術后引流和并發癥是影響其恢復的重要因素。在甲狀腺癌的手術并發癥中，淋巴瘺的發生率較低，為3.3%～8.3%[9，11]。但由于淋巴瘺可引起嚴重營養代謝障礙，誘發感染，且大幅延長術后引流時間，因此，仍是不可忽視的術后并發癥[8]。減少術后引流、防治淋巴瘺的發生有助于接受側頸淋巴結清掃術患者的恢復。

PA-MSHA是將銅綠假單胞菌通過減毒傳代、質粒DNA提取和傳遞，并經過減毒、滅活和純化處理后得到的生物制劑。PA-MSHA中含有的大量菌毛屬于糖蛋白配體，可誘導人體內的抗原細胞分化成熟，活化NK細胞和T細胞，通過無菌性炎癥引起局部組織粘連，促進傷口愈合[12-14]。既往研究證實，PA-MSHA可有效減少宮頸癌和乳腺癌術后積液發生率，促進難治性氣胸患者的康復[15-17]。在甲狀腺癌的治療上國內學者發現，對于側頸淋巴結清掃術后發生淋巴瘺的患者，可通過局部應用PA-MSHA有效減少淋巴液引流，促使患者痊愈[8，18]。因此，在接受側頸淋巴結清掃的甲狀腺癌病例中局部應用PA-MSHA可有助于患者的恢復。

本研究結果顯示，在甲狀腺全切除+單側或雙側頸淋巴結清掃術中及術后局部使用PA-MSHA后，患者側頸區每天的引流量和總引流量均明顯低于對照組。應用PA-MSHA有效縮短術后引流時間和住院時間，加快患者恢復。此外，PA-MSHA還通過預防皮下積液的發生促進患者康復。PA組患者中僅有1例患者出院后發生皮下積液，發病率明顯低于NS組（P＜0.05），有效減少患者出院后返回門診復查和治療的次數。PA組與NS組術后感染的發生率比較差異無統計學意義，提示雖然PA-MSHA具有調節局部免疫微環境的作用[19-20]，但可能對預防術后感染的發生無明顯影響。本研究中兩組均有患者發生淋巴瘺，經過非手術治療后均獲得痊愈。其中PA組淋巴瘺病例的治愈時間明顯短于NS組，與既往有關PA-MSHA治療甲狀腺癌術后淋巴瘺的研究結果一致。

患者接受PA-MSHA局部注射期間的主要不良反應為發熱和局部紅腫，與以往文獻[8]報道相似，發熱病例體溫最高達38.3℃，治療期間共發生2次，患者未訴其他不適，予物理降溫后體溫可恢復正常。發生局部紅腫的2例患者皮膚潮紅范圍在4.0 cm×5.0 cm～5.5 cm×7.0 cm，治療期間分別出現2次和3次，無伴疼痛、發熱，癥狀可自行消失。研究中PA組不良反應癥狀輕且可控，未造成嚴重不良后果，提示局部應用PA-MSHA的安全性良好。

綜上所述，甲狀腺癌側頸淋巴結清掃術中及術后局部使用PA-MSHA可有效減少患者側頸區引流量及皮下積液的發生，促進術后恢復，安全性高，臨床應用價值較高。但本研究仍存在不足之處，首先，本研究為單中心研究，納入研究的病例數較少，可能存在偏倚；其次，隨訪時間較短，未對兩組病例的遠期腫瘤復發情況和總體生存情況進行比較，未能評估PA-MSHA對患者預后的影響。因此，未來仍需更多大規模的臨床研究進行深入探討。