X連鎖無丙種球蛋白血癥的臨床特點及基因診斷

馬智麗，毛國順，李利

（1.安徽醫科大學阜陽臨床學院，安徽 阜陽236000；2.阜陽市人民醫院，安徽 阜陽236000）

X連鎖無丙球蛋白血癥（X-linked agammaglobulinemia，XLA）為X染色體隱性遺傳，主要為男性患病，女性攜帶，BTK突變為其致病原因，BTK基因全長37.5 kb，編碼的蛋白質屬于酪氨酸激酶家族，共包含659個氨基酸，發生在BTK基因任意位置的突變均可影響蛋白質功能，造成機體免疫球蛋白缺乏或降低及B細胞分化障礙，造成B細胞顯著減少[1]，而機體各種免疫球蛋白均是由B細胞分泌的[2]，從而使患者自身免疫功下降，發生反復感染，因XLA患者通常保留抗病毒免疫功能[3]，所以感染以細菌為主，可累及呼吸道、胃腸道和皮膚等[4]。本研究回顧性分析2017年1月至2018年1月因反復感染最后經基因診斷確診為X連鎖無丙球蛋白血癥3例患兒的臨床資料，探討X連鎖無丙種球蛋白血癥臨床表現特點及基因診斷的重要性。

1 臨床資料分析

1.1 病例1患兒，男性，1歲9個月，因發熱、咳嗽5 d，嘔吐1 d，口嘴歪斜2 h入院。患兒10月齡時曾患敗血癥、臀部膿腫。曾查免疫球蛋白缺如，未予基因檢測。

1.1.1 查體T（體溫）：38.9℃，P（脈率）：139次/min，R（呼吸）：37次/min，BP（血壓）：108/71 mmHg，W（體質量）：11 kg。神清，精神、營養差，兩側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，右側鼻唇溝變淺，左側正常，嘴角稍向左側傾斜，口唇黏膜正常，咽充血，口腔上顎黏膜可見小潰瘍，淺表淋巴結未及腫大，頸項強直，雙肺呼吸音正常，未聞及啰音；心率139次/min，心腹（-），右臀部有約2 cm陳舊性瘢痕，臀部肌肉萎縮，左臀部皮膚可見2.5 cm×2.5 cm紅腫，觸之有硬結，無明顯波動感，雙下肢肌張力增強，Brudzinski征、Kernig征、Babinski征陰性，四肢末梢暖，CRT：2 s。

1.1.2 輔助檢查IgA：0.02 g/L，IgM：0.01 g/L，IgG：0.01 g/L，CD3+：95%，CD4+：57%，CD8+：36%，NK：2%，B細胞：0%。PCT：2.5 ng/mL，CRP：90 mg/L，ESR：20 mm/h，Hb：88 g/L，G實驗：38.061 pg/mL。腦脊液常規：白細胞2 000×106，單個核：65%，多個核：35%，葡糖糖：2.93 mmol/L，蛋白：1 311.3 mg/L；EB病毒LgM抗體：陰性，血象、肝腎功能正常，大小便正常。胸片、頭顱MR：未見明顯異常。

1.1.3 診斷男性，有反復細菌感染病史，實驗室檢查結果提示免疫球蛋白及B細胞缺乏，無特殊家族史，但根據實驗室檢查結果，提示免疫缺陷性疾病可能性大，征得家屬同意后，委托金域醫學檢驗所對患兒進行基因檢測，結果顯示，BTK基因發現c.1921C＞T突變，此突變使其編碼蛋白質的第641位氨基酸殘基由Arg（精氨酸）變為Cys（半胱氨酸），為錯義突變。

1.1.3 治療過程根據檢驗結果及基因結果確診為XLA，采用抗真菌治療及丙種球蛋白替代治療，患兒病情好轉出院。

1.2 病例2患兒，男性，1歲，因間斷發熱4 d入院。

1.2.1 查體T：36.6℃，P：117次/min，R：31次/min，BP：85/55 mmHg，W：8.5 kg。神清，精神可，營養尚可，前囟閉合，口唇黏膜正常，咽充血，扁桃體正常，未觸及頸及鎖骨上下淋巴結，頸項強直，三凹征陰性，雙肺未聞及啰音，心率117次/min，心律整齊，心腹（-），四肢肌張力正常，Brudzinski征、Kernig征、Babinski征陰性，手足無皮疹。

1.2.2 輔助檢查IgA：0.05 g/L，IgM：0.20 g/L，IgG：

1.14 g/L，CD3+：97%，CD4+：71%CD8+：25%，NK：2%，B細胞：0%。C反應蛋白37.57 mg/L，血常規基本正常，胸片：兩肺紋理增多，紊亂，模糊，提示支氣管炎，大小便正常。

1.2.3 診斷患兒既往有多次肺炎病史，根據患兒入院輔助檢查提示免疫球蛋白缺乏及外周血B細胞明顯降低，不排除免疫缺陷性疾病，取得患兒家屬同意后委托武漢圣達醫學檢驗所對患兒及家屬進行基因檢測，結果顯示，該BTK基因發現c.718del（缺失突變），導致氨基酸變化p.Glu240fs（移碼突變）。但在該患兒父母雙方檢測未發現異常，考慮為新發突變，見圖1。

1.2.4 治療過程根據患兒反復感染的臨床表現及基因檢測，確診為XLA，予抗生素抗感染及丙種球蛋白替代治療，患兒好轉后出院。

圖1 X連鎖無丙種球蛋白血癥患兒及家屬BTK基因檢測圖譜

1.3 病例3男性，1歲6個月，因反復咳嗽10 d，皮下氣胸9 h入院。該患兒既往有反復肺炎病史。且患兒哥哥5個月時因發熱死亡，姐姐身體健康。

1.3.1 查體T：36.9℃，P：139次/min，R：41次/min，BP：122/99 mmHg，W：16 kg。神清，精神，營養差，左側面部腫脹，有握雪感，口唇黏膜正常，咽充血，扁桃體Ⅰ度腫大，頸及鎖骨上下淋巴進未及腫大，鼻翼煽動，三凹征陽性，右側胸壁部局腫脹，有握雪感，兩肺可聞及啰音，心率139次/分，心（-），腹軟，舟狀腹，無包塊，肝脾肋下未及，腸鳴音正常，四肢肌張力正常，Brudzinski征，Kernig征，Babinski征陰性，手足無皮疹。

1.3.2 輔助檢查IgA：0.03 g/L，IgM：0.15 g/L，IgG：

1.80 g/L，CD3+：94%，CD4+：38%，CD8+：41%，NK：1%，B細胞：2%，PCT：0.5 ng/mL，CRP：82.7mg/L，WBC：24.15×109/L，中性粒細胞比率：78.2%，淋巴細胞比率：14.9%，Hb：113 g/L，G實驗，肝腎功能正常，大小便正常。胸部CT：雙肺支氣管肺炎，有上肺肺大皰伴炎癥，兩肺明顯囊泡狀影伴左側胸腔環狀積氣征，左側上胸壁及縱隔氣腫。

1.3.3 診斷該患兒既往反復肺部感染病史，且該患兒哥哥于5個月時因發熱夭折，再結合患兒臨床表現，遺傳性免疫缺陷病可能性大，征得患兒家屬同意后，委托上海交通大學附屬上海兒童醫學中心對患兒及父母進行基因檢測，結果顯示，該患兒BTK基因存在c.906_908del（缺失突變）導致氨基酸改變p.Gly303del，該患兒母親攜帶該位點突變，父親該位點為正常基因，見圖2。

1.3.4 治療過程患兒入院后予抗感染、霧化及吸氧治療，予丙種球蛋白替代治療，患兒病情好轉后出院。

圖2 X-連鎖無丙種球蛋白血癥患兒及家屬BTK基因檢測圖譜

2 結果

3例XLA患兒均為男性，發病年齡為7個月～2歲，3例XLA患兒均有反復感染，表現為敗血癥、重癥肺炎、腦炎、皮膚軟組織感染等。實驗室結果提示免疫球蛋白缺乏及外周血B細胞缺如或明顯降低。3例XLA患兒最后經基因均確診為XLA，均存在BTK基因突變，分別為BTK基因的錯義突變、移碼突變及堿基缺失。

3 討論

XLA是X染色體隱性遺傳病，患者通常為男性，易反復感染，且以細菌感染為主，以血清免疫球蛋白降低、B細胞缺如或降低為主要臨床表現，通常在母源性抗體從嬰兒體內消失后開始出現反復感染，即通常在6個月后開始出現癥狀，但也有報道稱25%的XLA患兒在4個月前會出現癥狀[5]，本研究中3例患兒均為男性，首發時間均在1歲內，均有反復感染病史，表現為敗血癥、重癥肺炎、腦炎、皮膚軟組織感染等。實驗室結果均提示，免疫球蛋白缺乏及外周血B細胞缺如或明顯降低，與XLA臨床特點相符。3例患兒雖均有反復感染，但感染程度和部位存在差異，其中病例1患兒10個月時發生敗血癥和臀部膿腫，1歲左右時又確診為隱球菌腦膜炎；病例3患兒確診時間較晚，但之前一直有反復肺部感染，且感染癥狀較重；而病例2患兒較前兩位患兒相比，僅表現為發熱，且感染癥狀不重。最終3例患兒均經基因確診為XLA，均存在BTK基因突變，但突變的類型不同，分別為錯義突變、移碼突變及堿基缺失。有文獻[6]指出XLA患兒突變基因型與臨床表現有關，本研究中3例患兒基因突變類型不同，感染程度也存在差異，可能與基因型及臨床表型有一定相關性，但本研究本例數較少，有文獻[7]指出，相同基因突變在不同個體表型也不同，具體表型和基因型間的關聯仍需進一步深入研究。其中病例1BTK基因存在c.1921C＞T突變，為錯義突變，但因該患兒父母未接受基因檢測，因此，該突變來源未明確；病例2BTK基因存在c.718del（缺失突變），但在該患兒父母雙方檢測未發現異常，考慮為新發突變；病例3BTK基因存在c.906_908del（缺失突變），該患兒母親攜帶該位點突變，父親該位點為正常基因，從而確定患兒人致病基因來源于母親，符合X染色體隱性遺傳。從研究中可發現雖然XLA為遺傳性疾病，但本研究中例2患兒為新發突變，無家族史，父母中也未檢測到突變基因，這與相關報道認為有30%～50%的XLA患兒無家族史[8]相符。

目前XLA的治療仍以規律應用IVIG為主，有皮下應用和靜脈應用兩種方式，一般起始劑量為每月400～600 mg/kg。靜脈應用為每3～4周1次，皮下應用為每周或隔周1次，因個體差異較大，具體間隔時間和劑量應根據患兒的實際情況，使IgG的濃度＞5 g/L[9]。雖然應用IVIG可明顯降低患兒的感染率，但長期應用IVIG，有感染血液傳播性疾病的可能，如乙肝、丙肝、HIV，也有研究者認為，長期應用IVIG的患者有發生直腸癌及B淋巴細胞白血病的可能[10-11]。

綜上所述，XLA作為一種免疫性缺陷病，早期發現和診斷具有重要意義，應提高臨床醫生對該病的認知，在臨床工作中發現反復感染及免疫球蛋白明顯降低的患兒應及時完善基因檢查，早期干預治療可顯著提高患兒的生存質量，延長生存期。