膝周神經脈沖射頻聯合肉毒毒素A注射治療膝骨關節炎的臨床觀察

金軍，倪芝琳，袁燕，朱雯

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）屬于退行性骨關節病，呈漸進性發展，50歲以上的中年女性多發，常表現為膝關節疼痛、僵硬，由于關節病變進行性加重，因此晚期病人多行動不便，甚至出現殘疾。治療上雖方法多樣，但尚無法治愈，主要分為非手術與手術治療兩大類，前者包括藥物、功能鍛煉和關節腔注射等，后者多為關節鏡下關節腔清理、全/半膝關節置換術等。由于手術治療創傷大、費用高、術后康復周期長等缺點，病人多采取保守治療，但保守治療往往療效欠佳、持續時間短，長期服藥不良反應較多。在膝骨關節炎的診療方面，不斷有新的手段進行補充，但最佳治療方式仍無定論。類固醇局部注射是一種傳統的臨床治療手段，起效快，抗炎效果佳，但維持時間短，而且反復注射副作用大，僅作為一種聯合治療方式。脈沖射頻術是近年來出現的一種新技術，具有療效好、安全性高、并發癥少且易于操作等特點，在臨床慢性疼痛的治療中應用廣泛。其中對于骨關節疼痛，特別是膝骨性關節炎所致的疼痛療效較好，已為廣大臨床疼痛科醫生所接受。肉毒毒素是由肉毒桿菌產生的一種細胞外毒素，具有嗜神經性，有8種血清型，臨床上以A型多見，目前除醫療美容外，肉毒毒素在慢性疼痛的治療中也越來越受到關注，尤其是神經病理性疼痛，但關于骨關節疼痛的研究國內尚不多，既往有研究單獨使用肉毒毒素治療膝骨關節炎，同時與藥物、透明質酸鈉注射治療相對比，臨床療效滿意。但是該研究樣本量較小，肉毒毒素注射組僅有14例，同時未與傳統類固醇注射治療相對比，且隨訪周期僅為治療后2個月，未進行長期隨訪。徐州醫科大學附屬醫院疼痛科開展肉毒毒素注射治療慢性疼痛已有數年，技術成熟，安全性高。本研究采用膝周神經脈沖射頻聯合肉毒毒素A關節腔注射治療膝骨關節炎，同時與膝周神經脈沖射頻聯合類固醇關節腔注射相比較，取得滿意療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 資料概況 選取2017年8月至2018年8月于徐州醫科大學附屬醫院疼痛科住院治療的80例膝骨關節炎病人，采用隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，每組各40例。以膝周神經脈沖射頻作為基礎治療，基礎治療結束后觀察組病人行肉毒毒素A關節腔注射治療，對照組行復方倍他米松關節腔注射治療。觀察組男20例，女20例，年齡（53.82±8.24）歲，年齡范圍為52～73歲，病程（14.0±6.2）個月，病程范圍為5～40個月。對照組男18例，女22例，年齡（55.40±10.41）歲，年齡范圍為48～74歲，病程（13.5±5.0）月，病程3～38個月。治療前兩組性別、年齡及病程等一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），資料具有可比性，見表1。本研究相關風險已告知病人并簽署知情同意書。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.1.2 診斷標準 參照1995年美國風濕病學會膝骨關節炎診斷標準：①前1月大多數時間膝痛；②關節活動時有骨響聲；③晨僵時間＜30 min；④年齡大于38歲；⑤膝關節檢查示骨性肥大。具備①+②+③+④或①+②+⑤或①+④+⑤項即可診斷。

1.1.3 診斷分級 Ahlb?ck根據膝關節X線片嚴重程度的不同分為5級：Ⅰ級：關節間隙狹窄＜3 mm（50%關節軟骨磨損）；Ⅱ級：關節緣消失；Ⅲ級：軟骨下骨硬化、磨損及修復（0～5 mm）；Ⅳ級：軟骨下骨硬化、磨損及修復（5～10 mm）；Ⅴ級：嚴重軟骨下骨硬化、磨損及修復（＞10 mm）及關節半脫位。

1.1.4 納入標準 （1）符合膝骨關節炎診斷標準且Ahlb?ck分級為Ⅱ、Ⅲ級者；（2）無嚴重出、凝血功能障礙；（3）近1月內未行其他方式治療；（4）病人意識清楚，配合治療與評估。

1.1.5 排除標準 （1）膝關節嚴重畸形者；（2）妊娠或哺乳期婦女；（3）合并嚴重內科系統疾病者；（4）嚴重精神障礙者；（5）風濕、類風濕性關節炎、痛風或結核者；（6）既往有膝關節手術史者。

1.2 儀器設備 ①X-PORTE彩色多普勒超聲診斷儀（索諾聲公司，美國）；②施樂輝ET-20S射頻疼痛治療系統（施樂輝公司，美國）。

1.3 治療方法

1.3.1 膝周神經脈沖射頻治療 病人取仰臥位，充分暴露患側下肢并放松，碘伏消毒3次，鋪無菌洞巾，以內側膝眼為穿刺點，超聲定位下可見股骨內側髁表面弧形暗區，移動探頭位置，并將其置于屏幕中央，l%利多卡因局部皮下麻醉后，將22 G射頻套管穿刺至股骨內側髁，然后拔出套管針芯，置入射頻電極針，使用脈沖射頻模式，調整參數為頻率2 Hz，脈寬20 ms，輸出功率100 W，脈沖溫度42℃，持續時間120 s，連續脈沖4次。單點治療后調整穿刺針位置，在超聲引導下分別穿刺至髁間窩、髕骨下極和股骨外側髁，同法行脈沖射頻治療。治療完畢，拔除射頻電極針和穿刺套管，再次碘伏消毒，無菌紗布包扎。囑病人術后3 d，保持穿刺點清潔干燥，避免發生皮下或關節腔感染。兩組病人均只接受1次脈沖射頻治療。

1.3.2 膝關節腔注射治療 基礎治療結束后次日，行關節腔注射治療。病人體位同前，碘伏消毒3次，鋪無菌洞巾，超聲探頭套包裹探頭，先將探頭放置于外側膝眼處，隨后調整探頭位置，可見股骨外側髁表面弧形暗區，將其置于屏幕中央，l%利多卡因局部皮下麻醉后，使用10 mL注射器，在超聲實時引導下穿刺進膝關節腔內，觀察組病人注入肉毒毒素稀釋液5 mL（A型肉毒毒素100 IU+0.9%氯化鈉注射液5 mL），對照組病人則注入鎮痛復合液5 mL（復方倍他米松注射液1 mL+2%鹽酸利多卡因注射液2 mL+0.9%氯化鈉注射液2 mL）。注射結束后進針點再次碘伏消毒，無菌棉球壓迫，觀察10 min，病人無不適后方可返回病房。兩組病人均只接受1次注射治療。

1.4 療效評價 采用疼痛視覺模擬評分（VAS）評價病人疼痛程度，0～10分分數越高表示疼痛程度越重，采用骨關節炎指數（WOMAC）評價病人膝關節功能狀態，WOMAC包括疼痛（5項）、關節僵硬（2項）和日常活動困難程度（17項）三個方面，共計24項，分數越高代表關節功能越差。記錄病人各時間點的VAS評分和WOMAC評分評估治療效果。

1.5 統計學方法 采用SPSS21.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用x±s表示，兩獨立樣本組間比較采用t檢驗；重復測量設計資料的比較采用重復測量數據的方差分析，整體分析為兩因素重復測量方差分析，組間精細比較為LSDt檢驗，時間精細比較為差值t檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

治療前兩組VAS評分和WOMAC評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。通過對兩組病人VAS評分和WOMAC評分整體比較（兩因素重復測量方差分析）知：各指標組間差異、時間差異及交互作用均差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組各時間點的VAS評分和WOMAC評分較治療前均明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組治療后1周和1個月時的VAS評分和WOMAC評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；隨訪至6個月時，觀察組整體治療效果仍優于對照組。整個治療過程中，兩組病人均未發生嚴重不良反應。觀察組2例在膝周神經脈沖射頻治療后第2天出現一過性疼痛加重，但均在12 h內緩解，無其他特殊不適。見表2。

3 討論

膝骨關節炎是由關節軟骨退變引起的一種非感染性炎癥，與老齡和慢性磨損有關，病理檢查時可見關節軟骨的破壞、硬化以及周邊骨贅形成，急性期可見滑膜充血水腫，慢性期則以半月板的損傷，腔內游離體以及組織外炎癥多見。臨床治療上不能單以解決病人疼痛為目的，在減輕疼痛的同時，需要配合相應的功能鍛煉，促進軟骨的修復，減緩病程進展，提高病人活動能力，進而保證病人的生活質量。目前，以綜合治療方式為主，其中又以藥物與關節腔注射治療多見。

膝骨關節炎往往伴隨著膝關節疼痛，疼痛控制不佳不但使病情加重，而且在一定程度上造成了痛性殘疾，對病人的身心健康及生活質量帶來了巨大影響。與標準射頻不同，脈沖射頻是非神經毀損的臨床技術，通過能量調節，精準調控針尖溫度，使其在向特定部位發放脈沖調整神經電活動的同時，不會造成神經的熱損傷，相關治療不良反應及并發癥如感覺減退也很少出現。因其安全持久的鎮痛作用，脈沖射頻已成為臨床疼痛治療中的一種有效手段，廣泛用于神經病理性疼痛、炎性痛與癌痛等多個領域。相關研究發現脈沖射頻后的神經纖維，細胞內特定細胞器會發生形變，結構受損甚至消失。但且不同神經纖維的敏感性不同，損傷程度也有較大差異。損傷程度由C纖維、Aδ纖維、β纖維依次遞減，且C纖維主要負責慢痛的信號傳導，由此推段脈沖射頻的鎮痛機制主要與干擾疼痛信號傳導有關。Sluijter等研究表明，在關節內應用脈沖射頻時，不僅能夠抑制疼痛信號的傳導，還能減少相關炎性介質的釋放，具有快速止痛的效果。

表1 膝骨關節炎80例一般資料比較

表2 膝骨關節炎80例治療前后不同時間疼痛視覺模擬評分（VAS）評分、骨關節炎指數（WOMAC）評分比較/（分，x±s）

肉毒毒素是一種含有高分子蛋白的神經毒素。1989年獲FDA批準，最初主要用于整形美容行業，近年來隨著對其研究的深入，發現肉毒毒素對間質性膀胱炎、肌張力障礙、多汗癥以及慢性疼痛，如三叉神經痛、帶狀皰疹后神經痛、偏頭痛、腰背痛、關節痛等也具有良好的治療效果。關于肉毒毒素鎮痛的確切機制尚不明確，目前認為肉毒毒素除抑制乙酰膽堿等神經遞質的分泌外，還可以抑制致痛物質-P物質的釋放，而P物質在多種類型的疼痛中均有參與，尤其是神經源性疼痛；其次肉毒毒素能夠調節參與疼痛的各種受體，如TRPV1、TRPM8及TRPA1，使機體疼痛的閾值提高，從而降低機體對疼痛的敏感性；此外肉毒毒素具有調節多種細胞因子的作用，減少IL-18、IL-6和IL-1β等的釋放，同時促進相關抑炎因子的合成，尤其是在關節內應用時，因而肉毒毒素在減輕疼痛的同時，還能夠減輕炎癥介質對關節軟骨的破壞，減緩病情進展。

本研究結果表明，膝周神經脈沖射頻聯合肉毒毒素A注射治療膝骨性關節炎可明顯緩解病人的疼痛程度，改善膝關節的功能狀態，提高病人的活動能力，并且優于脈沖射頻聯合類固醇注射治療。隨訪至6個月時，觀察組治療效果仍優于對照組，考慮是肉毒毒素強大的抗炎與延緩關節破壞的作用，因而療效更加穩定、持久。本研究樣本基數小，臨床隨訪時間短，未進行1年以上的隨訪，需要在后續研究中進一步改進與完善。綜上所述，膝周神經脈沖射頻聯合肉毒毒素A注射是治療膝骨關節炎安全有效的方法，為臨床疼痛治療提供了一種新的思路。