大黃附子湯及其不同給藥途徑對慢性腎功能衰竭療效的系統評價

王希，張珊珊，王騰，張麗芬

慢性腎衰竭（CRF）是指因各種原因造成慢性進行性腎損害，致使腎臟明顯萎縮，不能維持其基本功能，是各種慢性腎臟疾病發展到后期的最終結果。以體內代謝產物潴留，水、電解質、酸堿平衡紊亂，以及全身各系統受累為其主要表現。據世界流行病學調查，本病自然人群發病率為98～198/100萬，我國發病率約為100/100萬，患病人數約為1.195億。隨著病情進展，每年約有數十萬人腎功能惡化而致慢性腎衰竭。全球透析人數從1990年至2000年增加了60余萬人。據中華腎臟學會調查，自2000年后，慢性腎衰尿毒癥期正以11%的速度持續增長。該病的病因復雜，且病程較久，治療困難。慢性腎衰一旦發展到尿毒癥期，死亡率可達到85.6%，其治療主要依靠透析和腎移植，不僅價格昂貴且易感染并極易加重腎臟損傷。因此在早、中期治療干預就顯得尤為重要。近年研究顯示中醫藥在治療早期慢性腎衰竭有較大的優勢。中醫通過辯證給藥，能夠標本兼治，寒熱并用，氣血并調。本研究主要對大黃附子湯治療慢性腎功能衰竭的隨機對照實驗進行系統評價，為臨床應用提供循證醫學根據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 文獻檢索分為中文檢索和英文檢索兩部分，中文檢索詞為“大黃附子湯，慢性腎功能衰竭”，檢索中國知網、萬方數據庫、維普網中文科技數據庫、中國生物醫學文獻數據庫；英文檢索詞為“Dahuang Fuzi decoction，Chronic renal failure，CRF”，檢索Pubmed、Embase、The Cochrane Library等數據庫。檢索時間均為建庫至2020年5月10日。收集所有的中、英文隨機對照試驗（RCT）研究。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究對象：明確診斷為慢性腎衰的病人。（2）研究類型：所有符合的中、英文RCT研究。（3）干預措施：試驗組單獨運用大黃附子湯加減治療，對照組采用西醫或中醫基礎治療，或試驗組與對照組兩組間只有大黃附子湯差異。給藥療程、病程不限。（4）未接受過其它治療或者治療對于本研究不產生影響。（5）結局指標：血肌酐（Scr）、總有效率、尿素氮（BUN）、肌酐清除率（Ccr）等。

1.2.2 排除標準 （1）統計方法運用不當或不能提供用于本次Meta分析的有效數據的文獻。（2）試驗組與對照組差異除大黃附子湯方法外，還運用其他藥物或方法的。（3）多次重復發表的文獻。（4）非RCT或單純動物實驗或理論探討或文獻不完整的。（5）原始文獻中資料不完整、數據不詳細、病例大量脫落的。

1.3 文獻提取 由兩名研究者獨立進行文獻篩選及質量評價。如遇分歧時，請第三方協助判斷。依據納入及排除標準，排除明顯不符合的文獻后，下載相關文獻并仔細閱讀全文，排除資料不完整、文獻重復、非RCT研究的文獻，并對剩余文獻進行數據提取。數據提取內容包括：文章題目、發表時間、樣本量、年齡、性別比、試驗組和對照組的干預措施、療程、關注的結局指標等。

1.4 風險及質量評估 根據Cochrane協作網推薦的“偏倚風險評估工具”進行評價，從“隨機化的方法，是否對研究和受試者進行施盲，是否進行分配隱藏，結果是否進行盲法評價，數據完整性，是否存在選擇偏倚，其他偏倚”幾個方面進行風險評估。評估結果以“低風險，高風險，不清楚”表示。具體評估。

1.5 統計學方法 Meta分析采用Review Manager 5.3軟件進行統計學分析。對于二分類變量如總有效率用相對比值比（OR）來表示；連續性變量采用均差（MD）為統計量。兩種類型置信區間均為95%。異質性檢驗：當P＜0.1、I＞50%時，表明異質性較高，故采用隨機效應模型，當P＞0.1、I≤50%時，表明異質性較低，選擇固定效應模型。分析結果用森林圖表示，通過漏斗圖來檢測發表偏倚。

2 結果

本研究共檢索文獻685篇，其中中文文獻685篇，英文文獻0篇。經過逐層篩選共選入17篇RCT文獻。包含1 159例病人。篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.1 納入文獻的基本特征及質量評價

2.1.1 納入文獻的基本特征 本研究納入17篇RCT文章，共包括1 159例病人。其中試驗組580例，對照組579例。所有受試者基線情況一致。納入研究的基本特征見表1，2。

2.1.2 質量評價 納入文獻中均提及隨機，有2例提及隨機數字表法，1例提及信封密封，1例提及電腦隨機。所有資料均未提及盲法。質量評價見圖2。

2.2 療效分析

2.2.1 總有效率 本次納入文獻中，有11篇記錄了總有效率，共計765例病人。異質性檢驗表明結果具有同質性（P＜0.05，I＜50%），故采用固定效應模型［df=10（P=0.48）；I=0%］。對不同給藥方式進行亞組分析顯示：灌腸組總有效率為90.2%（OR=3.79，95%CI：2.12～6.80，Z=4.48，P＜0.00001），結腸透析組為94%（只有1例），口服組為85.4%（OR=8.33，95%CI：4.24～16.38，Z=6.14，P＜0.00001），總有效率比較，均差異有統計學意義（OR=5.35，95%CI：3.53～8.09，Z=7.93，P＜0.00001）。見圖3。

2.2.2 血肌酐（Scr） 檢測血肌酐的文獻有15篇，共計1 013例病人，其中治療組507人，對照組506人。對納入數據進行異質性檢驗，異質性可以忽略［df=14（P=0.06）；I=39%］，采用固定效應模型。Me‐ta分析結果顯示：治療組與對照組相比，兩組血肌酐差異有統計學意義（MD=-61.97，95%CI：-69.23～-54.71，Z=16.73，P＜0.00001）。表明在降低血肌酐方面治療組優于對照組。見圖4。

表1 納入文獻的基本特征（試驗組/對照組）

表2 納入文獻的數據內容（試驗組/對照組）

圖3 大黃附子湯治療慢性腎功能衰竭各組總有效率的森林圖

圖4 大黃附子湯治療慢性腎功能衰竭各組血肌酐差異的森林圖

2.2.3 尿素氮（BUN） 15篇研究均報告了用藥前后的尿素氮變化。各研究之間的異質性為P=0.007，I=84%，表明總體納入研究具有異質性，故采用隨機效應模型進行分析。顯著性結果顯示：Z=6.16，P＜0.000 01，MD=-2.83，95%CI：-5.32～-2.00。亞組分析結果顯示：大黃附子湯灌腸Z=4.56，P＜0.000 01，MD=-3.01，95%CI：-4.30～-1.71；結腸透析Z=1.82，P＜0.000 01，MD=-2.08，95%CI：-4.33～0.16；口服Z=4.04，P＜0.000 1，MD=-3.15，95%CI：-4.69～-1.62。統計結果顯示，大黃附子湯灌腸和口服組與對照組相比均差異有統計學意義，試驗組減少BUN的療效優于對照組，結腸透析組差異無統計學意義。見圖5。

2.2.4 肌酐清除率（Ccr） 共納入8篇文獻，包含560例病人。異質性檢驗表明結果具有異質性，故采用隨機效應模型［Chi=16.03，df=7（P=0.02）；I=56%］。結果：治療組與對照組相比，兩組肌酐清除率差異有統計學意義（MD=6.25，95%CI：4.69～7.82，Z=7.83，P＜0.000 01）。表明在提高肌酐清除率方面，治療組肌酐清除率優于對照組。見圖6。

2.3 不良反應 納入文獻中，有5篇報道了不良反應情況。不良反應主要在胃腸道部分。異質性檢驗結果表明結果具有異質性（P=0.06，I=56%），采用隨機效應模型。結果：治療組與對照組相比，差異無統計學意義［OR=1.01，95%CI（0.33，3.15），Z=0.02（P=0.98）］。見圖7。

圖5 大黃附子湯治療慢性腎功能衰竭各組尿素氮差異的森林圖

圖6 大黃附子湯治療慢性腎功能衰竭各組肌酐清除率差異森林圖

圖7 大黃附子湯治療慢性腎功能衰竭各組不良反應差異的森林圖

2.4 發表偏倚 對大黃附子湯加味灌腸治療慢性腎衰竭總有效率結局指標繪制漏斗圖，結果見圖8。在漏斗圖內，有1項位于中下方右側，剩余文獻均分布在中上部，基本均呈左右對稱分布，并且向中心位置集中，表明數據存在較小的發表偏倚，結果具有較好的真實性。

圖8 大黃附子湯加味灌腸治療慢性腎衰竭總有效率結局指標的漏斗圖

3 討論

中醫并無慢性腎衰竭的病名，根據其臨床癥狀可歸為關格、水腫、癃閉、腎勞等。古代醫家張仲景在《傷寒論》中正式提出了關格的病名，并指出其為正虛邪實的一種危重證候。明朝王肯堂則提出了極具有現代指導意義的“治主當緩，治客當急”的治療原則；《內經》中記載癃閉的主要病機為“膀胱不利”；隋朝巢元方認為腎勞的根本在于腎虛濕熱。

慢性腎炎的病因中醫認為其與先天稟賦不足、飲食不節，情志損傷，外感六淫等相關。對其病機，不同醫家有不同的認識。張大寧教授認為慢性腎衰以脾腎虧虛為本，濕濁瘀毒內蘊為標。皮持衡教授認為其病機為濕、毒、虛、瘀。劉旭生教授認為本病是因虛致實，由實轉虛。林啟展教授認為脾腎虧虛為其主要病機。通過結合上述醫家觀點可以分析得出，本病為本虛標實之證，本虛為脾腎虧虛，腎為先天之本，內蘊真陰真陽，五臟六腑皆賴其滋養，脾為后天之本，主運化，為氣血生化之源。若脾腎虧虛，濕濁邪毒則內蘊而生，致使正氣進一步耗傷，加重脾腎虧虛。因此，本病以脾腎虧虛為本，濕濁邪毒為標。對慢性腎衰的治法，趙振昌教授認為該病符合《臨證指南醫案》中“病初氣結在經，病久則血傷入絡”，因此治當活血化瘀、理氣通絡。聶莉芳教授將慢性腎衰竭分為早期的虛損期和后期的關格期。在臨床治療中注重扶助正氣，補益脾腎，補而不滯，祛邪而不傷正。湯水福教授根據《素問·陰陽應象大論》：“清陽出上竅，濁陰出下竅。”的理論認為慢性腎衰竭病人是由于脾腎虛衰所致的清陽不升，濁陰不降，從而使濕濁瘀邪壅滯三焦，故主張祛邪扶正。

大黃附子湯的功效為溫補脾腎，化瘀泄濁。其出自《金匱要略·腹滿寒疝宿食病脈證并治》：“脅下偏痛，發熱，其脈緊弦，此寒也，以溫藥下之，宜大黃附子湯。”。在書中主要用來治療寒積里實證，癥見：脅下偏痛，便秘發熱，手足厥冷，舌苔白膩，脈弦緊。其與慢性腎衰類似，均為有形實邪與脾腎虧虛夾雜而成。該方是由大黃、附子、細辛三味藥組成。方中附子溫腎散寒，扶正祛邪。劉寶厚教授認為附子用量與舌質淡白的程度和厚膩相關；細辛散結祛寒；大黃通腑泄濁，活血解毒，《神農本草經》論述其“主下瘀血，血閉寒熱，破癥瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調中化食，安和五臟”。本方寒熱配伍，升降相和，在鼓舞脾之升清降濁的同時，促進腎之氣化，使濕濁邪毒從人體排出。現代藥理學研究也證實大黃附子湯具有較好的抗炎、利尿作用，可顯著降低血脂；降低蛋白質分解量和尿素合成量，促使肝臟合成蛋白質和腸道吸收氨基酸；并且能夠一定程度上阻止腎小球組織的肥大、增生，并能擴張血管，促進血液流通，避免堵塞加重腎損傷。

本研究共納入17篇RCT文章，包括1 159例病人。并將病人依據給藥方式不同分為灌腸組、結腸透析組和口服組。結果表明，在總有效率、肌酐、肌酐清除率方面，三者均優于對照組西醫基礎治療，在尿素氮方面，結腸透析組與對照組差異無統計學意義。總有效率灌腸組、結腸透析組和口服組依次為90.2%，94%，85.4%。在不良反應方面，差異無統計學意義。

本研究不足之處在于：①結局指標較少，影響大黃附子湯對于慢性腎衰作用的全面評估。②納入文獻中均未提及盲法及分配隱藏方案，故影響結果真實性。③納入文章中僅有5篇報告不良反應，對于治療安全性有待深入研究。④雖然控制變量為大黃附子湯加味，但是加味數量，藥物種類都有一定差異，影響研究結果。⑤本研究納入樣本量過少，且均為中文文獻。⑥納入文章中均未提及失訪及脫落情況，同樣影響結果的真實性。⑦所納入文獻中大多只提及隨機，而未描述具體隨機過程、方法，故總體質量不高，可信度有所欠缺。⑧納入文獻對慢性腎衰的診斷標準未到達完全一致，缺乏診斷標準的統一性。

綜上所述，基于現有研究結果，大黃附子湯治療慢性腎衰竭價格低廉，操作簡單且對于早、中期慢性腎衰治療效果明顯，能顯著延緩病人腎臟病進展，但由于納入研究質量和數量問題，今后仍需要更多大樣本、高質量、多中心的RCT研究進行驗證。

（本文圖2見插圖5-2）