腹腔熱灌注化療治療卵巢癌60例

高艷艷，李巧莉，何玉萍

卵巢癌是婦科惡性腫瘤之一，發(fā)現(xiàn)時(shí)多是中晚期，腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)治療及傳統(tǒng)全身靜脈化療療效不佳，且復(fù)發(fā)率高，卵巢癌病死率高的主要原因是腹腔種植轉(zhuǎn)移，它也是影響腹腔惡性腫瘤治療療效的主要原因，提高腹腔惡性腫瘤病人的存活率和生活質(zhì)量、降低病死率是臨床需要解決的課題。腹腔熱灌注化療成為新興的腹腔惡性腫瘤治療的輔助治療手段，腹腔內(nèi)的剩余腫瘤組織、微小的殘留病灶可以用它進(jìn)行有效的治療，從而達(dá)到減少轉(zhuǎn)移，控制腫瘤復(fù)發(fā)的目的，對(duì)于提高腫瘤病人的生存時(shí)間、改善腫瘤病人的生活質(zhì)量具有重要的意義。本研究對(duì)卵巢癌術(shù)后病人采用腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療治療，取得了良好的效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年4月至2018年4月在黃河三門峽醫(yī)院接受治療的卵巢癌病人120例，對(duì)其進(jìn)行卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組60例，對(duì)照組（紫杉醇+順鉑化療）年齡（49.2±2.20）歲，卵巢癌分期：Ⅲ期37例，Ⅳ期23例。漿液性癌31例，黏液性癌24例，其他類型5例。觀察組（HIPEC聯(lián)合紫杉醇+順鉑化療）年齡（48.2±2.10歲），Ⅲ期41例，Ⅳ期19例。漿液性癌28例，黏液性癌26例，其他類型6例。兩組病人的年齡（t=-0.22）、分期（χ=0.23）、類型（χ=0.26）等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）所有納入研究的病人最終的病理結(jié)果均確診為卵巢癌；（2）臨床分期Ⅲ～Ⅳ期；（3）病人預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月，經(jīng)手術(shù)及后續(xù)治療后取得臨床完全緩解，且堅(jiān)持2年時(shí)間的隨訪；（4）所有納入研究的病人均進(jìn)行行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；（5）年齡均超過18歲，但不超過70歲；（6）能主動(dòng)積極的配合醫(yī)護(hù)治療，治療前配合進(jìn)行各項(xiàng)檢查，肝腎功能、心電圖、血常規(guī)均正常，自愿簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 復(fù)發(fā)性卵巢癌病人；合并有嚴(yán)重心、腦、血管病變者；合并有嚴(yán)重肝臟、腎臟功能不全者；不能耐受化療者；有各種原因?qū)е碌膰?yán)重腹腔內(nèi)粘連者。

1.3 方法 觀察組：術(shù)后即采用體腔熱灌注治療儀器（廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司生產(chǎn)，BR-TRG-Ⅱ型）進(jìn)行熱灌注化療，3 000 mL生理鹽水+順鉑60 mg，流速為500 mL/min，腹腔內(nèi)溫度保持43℃，由2根進(jìn)水管道向腹腔內(nèi)灌注，灌注前30 min給予地佐辛5 mg、地西泮10 mg肌肉注射，灌注持續(xù)時(shí)間90 min，灌注中觀察病人的生命體征變化，灌注結(jié)束后留取腹腔液1 000 mL，夾閉一側(cè)管道12 h，隔日1次，共3次。最后一次灌注2周后給予紫杉醇135～175 mg/m+順鉑75 mg/m方案靜脈化療1次，后每隔21 d行相同方案靜脈化療1次，共進(jìn)行6個(gè)周期。對(duì)照組在行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后的第10天開始給予紫杉醇135～175 mg/m+順鉑75 mg/m方案行全身靜脈化療，后每隔21 d行相同方案靜脈化療1次，共進(jìn)行6個(gè)周期。

表1 卵巢癌120例治療1個(gè)月、3個(gè)月后腫瘤標(biāo)志物CA125、CA199、CA153、甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、人附睪蛋白4（HE4）比較/例（%）

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組治療后CA125、CA199、CA153、甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、人附睪蛋白4（HE4）腫瘤標(biāo)志物的情況，并對(duì)1年、2年復(fù)發(fā)率，1年、2年的生存率進(jìn)行比較。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用x±s表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后腫瘤標(biāo)志物比較 觀察組CA125、CA199、CA153、AFP、CEA、HE4在1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)降至正常的例數(shù)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組復(fù)發(fā)率比較 觀察組與對(duì)照組1年、2年的復(fù)發(fā)率比較，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 卵巢癌120例治療后1年、2年復(fù)發(fā)率比較/例（%）

2.3 兩組生存率比較 觀察組與對(duì)照組1年、2年的生存率比較，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

3 討論

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，5年生存率不足30%，并以腹腔或盆腔轉(zhuǎn)移為主，病人通常預(yù)后較差。臨床通常采用手術(shù)聯(lián)合化療的治療方式，手術(shù)無法徹底切除病灶，而且多數(shù)病人有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故術(shù)后選擇合適的化療方案非常重要。卵巢癌有其獨(dú)特的腫瘤生物學(xué)生長以及轉(zhuǎn)移擴(kuò)散方式，它的轉(zhuǎn)移潛能來自腹膜脫落的腫瘤細(xì)胞，這些細(xì)胞再次種植于腹膜表面的間皮內(nèi)膜，而且這些游離的微小的細(xì)胞及轉(zhuǎn)移灶，為卵巢癌的早期復(fù)發(fā)提供了條件。這就需要一種新的治療方法出現(xiàn)，從而來改善其預(yù)后。

表3 卵巢癌120例治療后1年、2年生存率比較/例（%）

腹腔熱灌注化療（HIPEC）目前成為一種新型的治療腫瘤的方法。它是將熱灌注的高溫與化療的方法相結(jié)合，通過熱灌注的熱效應(yīng)還可以增強(qiáng)化療藥物的滲透性，可以增加對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用，腫瘤組織和正常組織對(duì)溫度的耐受存在差異性，對(duì)于我們的正常組織，在47℃的高溫條件下可耐受1 h，而對(duì)于腫瘤細(xì)胞僅可耐受43℃高溫。在高溫條件下，腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜通透性增加，從而增加腹腔內(nèi)化療藥物的穿透性，使腫瘤細(xì)胞的DNA損傷加重，無氧酵解增加，從而使癌細(xì)胞的耐藥性下降，還可以有效促進(jìn)腫瘤血供，提高藥物濃度與療效。腹腔熱灌注產(chǎn)生的熱效應(yīng)可誘導(dǎo)產(chǎn)生具有骨髓刺激作用的細(xì)胞因子，對(duì)機(jī)體免疫功能及骨髓也有一定保護(hù)作用。將化療藥物直接放置腹腔內(nèi)，使腫瘤部位局部藥物濃度提高，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

本研究通過監(jiān)測(cè)腫瘤標(biāo)志物、1年、2年復(fù)發(fā)率、生存率，對(duì)觀察組及對(duì)照組進(jìn)行分析，可以看出，通過熱灌注化療后卵巢癌病人的腫瘤標(biāo)志物下降明顯，復(fù)發(fā)率較低，生存率較高。CA125既可存在于胚胎發(fā)育時(shí)期的體腔上皮細(xì)胞中，又可以出現(xiàn)于卵巢癌細(xì)胞中。因此，血清CA125可作為上皮性的卵巢癌檢查的重要血清標(biāo)記物，但單一腫瘤標(biāo)志物存在局限性，需聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行監(jiān)測(cè)。本研究中通過聯(lián)合CA199、CA153、AFP、CEA、HE4進(jìn)行監(jiān)測(cè)。CAl99是一種類糖脂，也稱為胃腸癌相關(guān)抗原，是一種與腺癌高度相關(guān)的抗原物質(zhì)，有研究表明，CAl99可作為黏液性卵巢癌較為理想的診斷指標(biāo)。CA153是一種乳腺相關(guān)抗原，存在于很多腺癌細(xì)胞中，研究表明，CA153在漿液性卵巢癌、黏液性卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌的陽性表達(dá)率分別為77%、50%及78%。由此可得出，CA153可以作為卵巢癌的篩查指標(biāo)之一。AFP是在胚胎時(shí)期時(shí)，由卵黃囊產(chǎn)生的一種特殊的糖蛋白。研究表明，AFP在診斷卵巢癌疾病時(shí)，是非常主要的生化指標(biāo)，在癌癥病人的診斷、鑒別診斷、療效評(píng)估以及預(yù)后監(jiān)測(cè)均具有很好的特異度及敏感度。CEA是一種糖蛋白，主要存在于胚胎、胃腸黏膜的上皮與一些惡性細(xì)胞的表面，臨床上常用于輔助診斷肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌及胃癌等惡性腫瘤，近年的研究結(jié)果表明，卵巢癌組病人血清內(nèi)CEA、HE4濃度明顯高于良性病變組病人。HE4是一種與附睪和生殖特異度相關(guān)的蛋白，它在正常女性生殖道、乳腺、呼吸道、腎遠(yuǎn)曲小管、結(jié)腸、唾液腺中均有表達(dá)，但在正常卵巢組織中不表達(dá)，反而在卵巢癌組織中屬于高表達(dá)，因此可用于診斷卵巢癌。本研究中，觀察組較對(duì)照組治療后1個(gè)月CA125、CA199、CA153、AFP、CEA、HE4水平降至正常分別為52例、27例、40例、10例、12例、48例VS40例、14例、32例、8例、10例、34例，治療后3個(gè)月CA125、CA199、CA153、AFP、CEA、HE4水平降至正常分別為58例、32例、50例、16例、18例、58例VS 44例、20例、38例、12例、14例、38例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組的1年、2年的復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組，觀察組的1年、2年生存率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。卵巢癌病人術(shù)后腹腔中存在較小的或者殘存的游離癌細(xì)胞，這部分較小的病灶無法通過手術(shù)完全清除，腹腔熱灌注化療可以通過機(jī)械沖刷作用將這部分游離細(xì)胞沖洗掉，還可以通過化療更好的作用于殘存的癌細(xì)胞，因此病人在手術(shù)后及早進(jìn)行腹腔熱灌注化療具有可行性與安全性，對(duì)于延長病人的生存時(shí)間有重要意義。

卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后的病人，聯(lián)合腹腔熱灌注化療及全身靜脈化療，對(duì)于降低病人復(fù)發(fā)率和死亡率、改善病人的生存時(shí)間起到了重要作用，但由于我院目前的研究的樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，仍需進(jìn)一步努力增大樣本量，延長隨訪時(shí)間。本研究為卵巢癌病人的術(shù)后治療、臨床研究工作提供了一定的參考，但仍需大樣本的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。