基于數據挖掘的中醫藥治療不孕癥組方用藥規律分析

孫占東，劉嘉，曾慶琪

我國二孩政策的落地實施，促進了國民生育意愿的增強，因而“排卵障礙”“輸卵管阻塞”等醫學生殖健康問題凸顯成為困擾家庭與社會的難題。不孕癥再次成為臨床醫學關注的熱點。中醫作為祖國傳統醫學，自古就對不孕癥有著深入的研究與認識，在治療不孕癥方面可謂內容豐富、效果顯著。多部經典中醫古籍，例如《黃帝內經》《諸病源候論》《千金要方》等就有提及“無子”“全不產”“斷緒”病癥，且中醫研究依據不孕癥的病因、病機、癥候逐步形成了辨證論治的思想。本研究應用由中國中醫科學院中藥研究所開發的“中醫傳承輔助系統（V2.5）”，對中醫藥治療不孕癥方劑的組方用藥規律進行挖掘，充分解析其中的藥物頻次、性味歸經、核心藥對等規律，以期為不孕癥的預防和治療提供借鑒。同時，基于平臺的數據挖掘算法，可獲得新的中藥治療不孕癥處方，從而為臨床治療不孕癥的新藥發現提供參考。

1 材料與方法

1.1 方劑來源 方劑來源于《中醫方劑大辭典》、方劑現代應用數據庫（國家人口與健康科學數據共享服務平臺）、《中華人民共和國衛生部藥品標準·中藥成方制劑》（簡稱《中藥成方制劑》）。分別以“不孕”“無子”“斷續”“全不產”等關鍵詞對上述數據庫及典籍進行檢索，獲得初始方劑檢索數據，數據收集截止點為2019年5月。

1.2 方劑篩選 對《中醫方劑大辭典》、方劑現代應用數據庫、《中藥成方制劑》檢索獲得的數據進行整理，在方劑主治功效中，應明確提及至少一個檢索關鍵詞。對存在以下情況的方劑進行排除：單味中藥或組成不完整；外用方劑；同一方劑在不同數據庫中重復，僅取其一；方劑中藥組成相同，名稱不同，僅取其一。

1.3 方法

1.3.1 分析軟件 利用由中國中醫科學院中藥研究所研發的“中醫傳承輔助系統（V2.5）”進行中醫藥治療不孕癥的方劑數據挖掘。

1.3.2 處方的錄入與藥名規范 對方劑檢索結果按照篩選標準進行嚴格納入，將最終所得方劑錄入中醫傳承輔助系統（V2.5）。同時，以2015年版《中國藥典》為標準，對不同地域、異名同藥的中藥，進行統一規范化預處理，統一為標準同一中藥名稱收錄，如“元芪”“黃耆”等統一為“黃芪”。由于中藥炮制后，功效有所差異，如“甘草”與“炙甘草”，從功用角度考量，對炮制過的中藥，不進行名稱的統一，單獨列入數據庫。對于數據源方劑中包含的“一名多藥”中藥材，如描述為“芍藥”，未確定是“白芍”或是“赤芍”，需通過方劑的主治、藥物的功效、查閱相關資料以及專業經驗，確定其真實用藥名稱錄入。數據的錄入由雙人完成，以確保數據準確性，從而為數據挖掘提供可靠保障。

1.3.3 數據分析 基于中醫傳承輔助平臺（V2.5），利用軟件中的“統計報表”“數據分析”模塊功能對錄入的方劑數據進行用藥規律挖掘，挖掘內容包括藥物頻次統計、性味歸經、組方規律、新方分析等。

2 結果

2.1 用藥頻次統計 嚴格依據方劑篩選與數據錄入條件，分別收錄《中醫方劑大辭典》265首、方劑現代應用數據庫13首、《中藥成方制劑》18首，共計296首中醫藥治療不孕癥方劑，包含347味中藥。對各味中藥在方劑中出現的頻次與頻率進行統計，提取頻率大于20%的藥材以頻次從高到低進行列出，見表1。

2.2 性味歸經分析結果 在中醫傳承輔助平臺統計報表系統中，對不孕癥用藥的基本信息進行統計，包括四氣、五味、歸經。通過表2可知，治療不孕癥的中藥材以溫性為主，占比超過50%；五味分布以甘、辛、苦為主。藥物歸經統計以肝、脾、腎、心占多數，頻次超過1 300次，見表3。

表1 治療不孕癥方劑中頻率大于20%的中藥材

表2 治療不孕癥方劑四氣、五味分布

表3 治療不孕癥方劑歸經分布

表4 治療不孕癥方劑的藥物組合模式（支持度≥20%）

表5 中醫藥治療不孕癥藥物組合的關聯規則分析結果（置信度≥90%）

2.3 組方規律分析結果 應用中醫傳承輔助平臺數據分析系統中的組方分析功能，對全部方劑進行組方規律分析，分析內容包括藥物組合模式、藥物關聯系數、核心藥物網絡展示及相似方劑分析。

2.3.1 基于關聯規則的藥物關聯分析結果 基于軟件的關聯規則算法，將“支持度個數”設置為60，即提取在全部方劑中出現占比至少為20%的藥物組合；將置信度設置為0.9，即提取“-＞”左邊藥物出現時，“-＞”右邊藥物出現概率≥90%的藥物組合。藥物組合模式情況、藥物組合的關聯分析結果如表4，表5所示。

2.3.2 核心藥物網絡展示及相似方劑分析 在大于20%頻次出現的藥對中，共計包含9味常用中藥，分別為當歸、川芎、熟地黃、茯苓、人參、白芍、甘草、香附、白術。將這9味中藥依據其關聯規則，進行網絡展示，結果如圖1所示。同時，將這9味常用藥物作為組合與全部收錄的296首進行相似分析，發現相似度超過60%的方劑5首，結果見表6。

2.4 基于熵聚類的核心組合分析與新處方分析應用“中醫傳承輔助平臺”數據分析模塊中的“新方分析”功能，以改進的互信息法分析全部296首方劑，依據方劑數量及以往經驗將“相關度”設置為8、“懲罰度”設置為2，進行聚類分析，得出16組藥物核心組合，見表7。在藥物核心組合的基礎上，進一步通過無監督熵聚類，衍生出新的處方8首，見表8。

表6 中醫藥治療不孕癥常用藥物組合相似方劑分析結果

圖1 中醫藥治療不孕癥常用藥物組合網絡示意圖

表7 用于不孕癥新方聚類的核心組合

表8 治療不孕癥候選新處方

3 討論

3.1 不孕癥的中醫認識 不孕癥是一種婦科常見的疑難病種，依據有無孕育史，分為原發性不孕（全不產）和繼發性不孕（斷續），WHO已將其列為影響人類生活和健康的三大主要疾病之一。中醫學對不孕癥的研究源遠流長，在病因、病機方面形成了獨特的見解。中醫學認為，不孕癥由腎虛（精血乏源、沖任不足），肝郁（沖任不能相資），脾虛（血脈失暢、氣血不合），瘀滯（淤血阻滯沖任），痰濕（痰濕阻滯胞宮）等多因素導致，與先天稟賦、后天環境、個人情志緊密相關。與西醫的“下丘腦—垂體—卵巢軸”對女性生理功能的調控體系相對，中醫婦科名家羅元愷教授依據女子生殖生理過程更是提出了“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸觀點，認為該生殖軸是女性生殖功能與性周期調節的核心。若腎氣虛衰，精血虧虛，天癸不足，沖任失調，氣滯血瘀，實邪阻胞，則生殖軸失調，易導致婦女不孕。

3.2 不孕癥方劑中藥名稱的規范化與標準化 對于不孕癥方劑中藥名稱的規范化與標準化，在本研究中涉及兩個問題，一是對于炮制品的區別，二是對于“一名多藥”真實用藥名稱的區別。中藥炮制是中醫用藥的特點之一，炮制后的中藥在性味、功效、趨向歸經等方面都會發生變化，從而最大限度地發揮治療效果。本研究所收錄的不孕癥方劑中藥，對炮制品與生品作為不同中藥進行錄入，可凸顯原始方劑的用藥特點。例如“甘草”與“炙甘草”，生甘草味甘偏涼，具有補脾益氣，緩急止痛等用途；炙甘草味甘偏溫，具有滋陰養血，益氣通陽等用途。張仲景《傷寒論》中最早對“炙甘草”進行了記載，其后著作效仿使用，在《藥典》也將其作為兩種藥物收錄。在部分收錄的方劑中，對于真實用藥藥材描述并未準確，存在“一名多藥”現象，例如在《攝生眾妙方》卷十一記載的“琥珀調經丸”中，包含中藥“芍藥”，但未明確說明是“白芍”或是“赤芍”。而白芍具有養血調經，斂陰止汗功效，用于血虛萎黃，月經不調等；赤芍具有清熱涼血，散瘀止痛功效，用于熱人營血，肝郁脅痛等，兩者功效主治上存在差異。對于炮制品及真實用藥藥材的辨別，在本研究中主要依據方劑的功用及主治、查詢相關文獻資料、研究人員的專業經驗盡可能確定，但仍存在無法辨識的問題。為保證數據的準確性，確保挖掘出中醫藥治療不孕癥的用藥規律，對于無法辨識的藥材，依據原始方劑中的中藥名稱記錄。

3.3 不孕癥用藥藥物頻次，四氣、五味、歸經分析通過本次數據挖掘結果可知，中醫藥治療不孕癥使用頻次較高（前10位）的藥物有當歸、川芎、熟地黃、白芍、茯苓、人參、甘草、香附、白術、牛膝。研究表明，當歸、白芍、熟地黃屬補虛藥下屬分類的補血藥，功效以補血滋陰、益精填髓、養血調經、行氣解郁為主；人參、甘草、白術屬補虛藥下屬分類的補氣藥，功效以復脈固脫、補脾益氣、健脾安胎為主；川芎、牛膝屬活血化瘀藥下屬分類的活血藥，功效以活血行氣，逐瘀通經，引血下行為主。可以看出，中醫藥治療不孕癥以補血、補氣藥為主，其次為活血化瘀藥，并常輔以理氣、利水消腫類藥物。

用藥之四氣以溫為主，其次為平寒，極少用涼性，從側面反映出不孕癥的病因病機。溫性中藥多具有溫中、助陽、散寒等作用；平性中藥藥性調和、不顯寒熱，多為健脾和胃、調和陰陽之用；寒性中藥多具有清熱、涼血、瀉火等作用，能夠減輕或消除肝郁所化之火；不孕癥婦女常伴有腎陽不足，胞宮虛，因此涼性所用較少。用藥之五味，以甘、辛、苦之主。甘味具有補、緩、和的特性，能夠補益緩急、和中藥性，常用于氣血虛弱、脾胃不和等；辛味具有散、行的特性，能夠行氣、行血、化濕，常用于氣滯、淤血、濕阻等；苦味具有瀉、燥、堅的特性，能夠清熱瀉火、燥熱祛濕，瀉火存陰，常用于寒濕、通瀉、降逆等。不孕癥的用藥歸經，主要以肝、脾、腎為主。腎在“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸中起主導作用，且肝腎同源、脾腎互根，因此用藥常以疏肝益腎、補脾理氣為主，與不孕癥病因相符合。

3.4 不孕癥常用藥物組合，常用藥組與相似方劑分析 在中醫藥治療不孕癥的26個常用藥物組合中（支持度≥20%），當歸-川芎藥對使用度最高，用藥頻度為124次，占比為41.89%，其為臨床中醫婦科用于養血補血遣藥組方常選藥味組合，具有活血化瘀、行氣開郁、調經止痛的功效。當歸-白芍使用次之，在張仲景撰著的《金匱要略》中，對當歸、白芍之配伍藥效進行了論述，其主要有滋陰養血、調補沖任，養血柔肝、溫經祛瘀之功效。使用頻度第三的藥組為當歸-熟地黃，當歸補血和血、活血止痛，熟地黃益腎納氣、補血養肝。二藥伍用，滋陰補血，益腎填精之功益彰。現代研究表明，當歸-川芎藥對偏于活血，當歸-白芍藥對偏于補血，當歸-熟地黃藥對補血、活血作用均較強。而“當歸、川芎、白芍、熟地黃”這四味藥材，即為“四物湯”，正是中醫補血、養血的經典方。常用藥物組合分析從用藥組合角度驗證了不孕癥的發病關鍵，為臨床辨治不孕癥的經驗用藥提供思路。

通過不孕癥組方藥物關聯度分析，可展現治療不孕癥主要藥物間的相互關系及組方配伍特點。所得26個常用藥組包含的9味藥物，與用藥頻次最高的前9味中藥（當歸、川芎、熟地黃、白芍、茯苓、人參、甘草、香附、白術）相同，可認為不孕癥的治療方劑以補血、活血、補氣類藥物為基礎方，再依據中醫的“異病同治、同病異治”思想進行加減藥物而成。例如，這9味藥物構成的治療不孕癥的核心藥組正是勝金丸（《醫略六書》卷二十七）的基礎方，另加桂心，白薇，延胡索即可成方。該方主治經遲不孕、脈虛者，具有補血滋沖任、養血營經脈、扶元補氣，鼓運脾元、解郁調經、血氣內充，解散寒滯之功效。

3.5 新生成候選方劑分析 傳承平臺軟件通過復雜系統熵聚類生成16個核心藥物組合，在此核心組合基礎上，進行無監督的熵層次聚類，提取新方8個。對于新處方的組成分析與應用，仍需要大量的臨床研究進行評價。但初步對藥物的性味歸經與功效作用進行分析可知，其主要以溫性藥物為主，例如：赤石脂、白芷、羌活、紅花等；歸肝經、脾經、腎經居多，例如：防風、獨活、赤芍、穿山甲等；功效方面補虛藥、化濕藥、溫里藥、活血調經藥占主導地位，與中醫藥治療不孕癥常以滋補肝腎、散寒止痛、補火助陽、活血通經之法相吻合。

4 結論

中藥種類繁多，應用更是靈活多變，不同的方劑組成對于不孕癥的治療強調“人是有機整體的思想”，以達到中醫整體觀念和辨證論治始終統一的最終目的。本研究通過方劑的數據挖掘，在一定程度探索出中醫治療不孕癥的用藥思想和用藥規律，分析并總結了不孕癥方劑常用藥物、藥對，藥物四氣五味歸經，更是在已有方劑的基礎上，挖掘出新的方劑處方，為進一步研究不孕癥的用藥規律及新藥研發提供了參考依據及啟示。