西格列汀對糖尿病病人心臟舒張功能和心肌纖維化的影響

奚寧寧，周莉，喬松，盧昌繪，于彥偉

相關數據調查結果顯示，我國現有糖尿病病人超過7 000萬，發病率高達9.0%，雖多數為老年病人，但是不乏年輕人，且已有年輕化的趨勢。2型糖尿病病人較為多見。目前，臨床對2型糖尿病治療缺乏特效治療方案，只能有效控制血糖。藥物是治療糖尿病的常見方法，臨床上通過長期口服降糖藥或者注射胰島素以維持血糖水平的穩定，延緩并發癥的發生。糖尿病病人常出現左室功能不全，引起心臟功能惡化，具體發病機制較為復雜，可能與細胞、分子以及結構的異常相關。研究顯示，西格列汀能抑制血糖水平，有效控制血糖。同時，西格列汀能緩解病人左室舒張功能不全以及心肌僵硬。但相關的系統臨床報道較少，因此，本研究分析西格列汀對糖尿病病人的左室舒張功能與心肌纖維化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月至2018年3月在黑龍江省康復醫院就診的糖尿病病人84例，隨機數字表法分為對照組與觀察組，各42例。對照組中，男24例，女18例，年齡（56.3±3.8）歲，年齡范圍為44～65歲，其中21例伴有高血壓，22例有飲酒史，18例有吸煙史。觀察組中，男25例，女17例，年齡（56.4±3.9）歲，年齡范圍為43～66歲，其中22例伴有高血壓，24例有飲酒史，17例有吸煙史。兩組性別（χ=0.521，P=0.584）、年齡（t=0.258，P=0.696）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：所有病人確診為2型糖尿病；年齡范圍在40～70歲；病人對本研究知情，且自愿參與簽署同意書。排除標準：年齡在40歲以下或70歲以上；對西格列汀藥物過敏；伴有嚴重腎功能障礙；伴有惡性腫瘤；伴有活動性肝病或者血清轉氨酶超過正常值3倍；病人或家屬拒絕參與此次研究。觀察組采取西格列汀治療，對照組采取非西格列汀治療。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 超聲心動圖檢測左室心功能 對本研究所入選者均行床旁超聲心動圖及心電圖檢查，其中，心電圖檢查采用12導聯動態心電圖，檢查時指導入選者采取仰臥位，并處于靜息狀態，使入選者胸部充分暴露后常規放置導聯電極，采用R12通道系統的動態心電記錄儀對入選者進行多體位心電變化連續監測。超聲心動圖檢查采用心臟彩色多普勒超聲檢查，檢查儀器為飛利浦彩色多普勒超聲診斷儀（CX-50），探頭頻率1～5 MHz。將儀器推至床旁，檢查時，入選者根據檢查需要取仰臥位或者左側臥位，囑入選者平靜呼吸。通過掃查左室長軸、心尖四腔觀、心室短軸觀、大動脈短軸觀，了解不同切面的心臟形態。分別測量病人在治療前與治療后1個月進行超聲心動圖檢查，使用超聲脈沖多普勒進行檢測，檢測指標有：左心室射血分數（LVEF）、左心室前后徑（LVD）、左心房前后徑（LAD）、左心室舒張期后壁厚度（LVPW）、左心室重量指數（LVMI）、舒張早期左心室充盈峰速率與心房收縮期左心室充盈峰速率比值（E/A）。

1.3 血液指標檢測 兩組病人均接受門診隨訪，隨訪期1年，無病人失訪，隨訪率100%。檢測治療前與治療后3個月、6個月、12個月的空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）組織金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1），B型腦鈉肽（BNP）、半乳糖凝集素-3（Gal-3）。所有血樣在清晨空腹采集，FBG、BNP使用實驗室標準酶聯免疫法檢測，TIMP-1、Gal-3使用ELASA法檢測。使用離子層析法檢測HbA1c。采取空腹靜脈血，分離血清后使用熒光光計度檢測AGEs的含量。

1.4 統計學方法 采用統計學軟件SPSS 20.00分析數據，計量資料以x±s表示，多組間的比較采用方差分析，采用F檢驗；兩組間的比較采用t檢驗，計數資料以%表示，采用χ檢驗，對于理論頻數小于5的計數資料的比較，采用校正χ檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血液指標比較 兩組治療后FBG、HbA1c、BNP、TIMP-1、Gal-3等指標明顯優于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療后BNP、TIMP-1、Gal-3指標明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后心臟舒張功能比較 觀察組治療后LAD、LVD、LVPW、LVMI指標明顯低于對照組，LVEF、E/A指標明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療期間不良反應發生率比較 觀察組在治療期間不良反應發生率14.29%，低于對照組的42.86%，差異有統計學意義（χ=8.400，P=0.000）。見表3。

3 討論

糖尿病在臨床上具有較高的發病率，數據顯示，截至目前，全球已經有超過4億人診斷為糖尿病，預計到2030年，糖尿病病人將超過5.5億人。流行病學數據顯示，糖尿病已經成為女性第五大致死原因，在男性的致死原因中排列第七。糖尿病是一種以血糖持續升高為基本特征的臨床代謝綜合征。胰島素分泌紊亂或生物作用障礙，導致胰島素抵抗，進一步誘發機體脂肪、蛋白質、水、糖等物質紊亂，損害人體心腦血管和腎臟。隨著糖尿病病人病程的延長，病人體內β細胞功能逐漸減弱，胰島素分泌水平逐漸下降，會有降糖藥物無法控制血糖的情況出現，這時需要完全采用胰島素替代治療或配合其他降糖藥物同時治療，以便防止嚴重并發癥的發生。

表1 糖尿病84例治療前后血液指標比較/x±s

表3 糖尿病84例治療期間不良反應發生率比較/例（%）

并發癥方面，糖尿病心肌病是糖尿病中常見的并發癥。糖尿病心肌病主要發病機制與心肌纖維化、心肌細胞代謝紊亂、鈣轉運缺陷等相關。心臟舒張功能不全也與糖尿病心肌病密切相關。糖尿病心肌病是嚴重威脅糖尿病病人健康的疾病之一，如何治療是臨床一直研究的重點。在生理條件下，機體中的多種氨基酸、蛋白質分子與葡萄糖、果糖等發生反應，產生薛夫堿，結構比較不穩定，內部分子會重新排列，生成較穩定的阿馬多里產物，這些反應均為可逆反應，會生成早期糖基化產物。然后糖基化產物會初選脫水、氧化反應，生成高活性的羰基化合物，與蛋白質自由氨基凝聚，變為不可逆反應，稱為AGEs。糖尿病會讓AGEs加速沉積，AGEs在心臟舒張功能不全中的病理中具有關鍵的作用。研究表明，心臟舒張功能不全與血漿AGEs明顯相關，動物研究顯示，AGEs沉積會誘導心臟纖維化，從而導致心臟舒張功能不全。AGEs導致心臟舒張功能不全的主要機制為：直接將蛋白質、脂質、核酸等結構改變，與葡萄糖、氨基等結合生成薛夫堿，然后形成阿馬多里產物，之后轉變為高活性羰基化合物，結合其他膠原氨基，讓膠原蛋白分子相互關聯，從而讓膠原蛋白失去彈性，降低心肌順應性，使舒張功能受限。

Gal-3屬于一類糖粘合蛋白家族，在正常機體中的多種組織中表達，Gal-3和細胞外基質代謝相關，因此可能與心室重構相關。有研究顯示，在射血分數降低的心衰病人中，Gal-3與心室重構和死亡具有明顯相關性，Gal-3因此被認為是心衰的相關風險因素。也有研究表明，基質金屬蛋白酶在細胞外基質中起到關鍵的促進作用，基質金屬蛋白酶的異常會引起細胞外基質沉積，TIMP-1對基質金屬蛋白酶具有抑制其活性的效果，TIMP-1通過調節基質金屬蛋白酶的活性，從而對血脂代謝起到調節作用。

西格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，能有效的保護內源性腸降血糖素，同時增強其效果對血糖更好的控制，抑制腸降血糖素降解，從而增強促胰島素釋放肽與胰高血糖素樣肽-1的功能，增強胰島素釋放并降低循環中以高血糖素水平。另外，西格列汀通過抑制二肽基肽酶-4的活性，減少胰高血糖素樣肽-1的分解，提高胰高血糖素樣肽-1的濃度，間接促進胰島素的分泌，從而有效穩定病人的餐后血糖水平。同時，胰高血糖素樣肽-1水平的升高還可有效抑制胰島β細胞的凋亡，抑制肝臟的糖異生，提高外周組織對葡萄糖的攝取能力，穩定病人的血糖水平。本文研究了西格列汀對TIMP-1和Gal-3與心肌保護的作用，結果顯示，TIMP-1明顯增加，Gal-3顯著降低，說明了西格列汀能有效改善心肌纖維的進展。另外，本研究中，西格列汀能緩解心臟舒張功能不全的進展，但研究數據樣本較少，還需要進行大量的樣本進行臨床試驗，確保西格列汀在治療糖尿病心肌病種的有效性與安全性。

表2 糖尿病84例治療前后心臟舒張功能比較/x±s