氮雜環卡賓催化下合成(4-硝基)苯甲酸芐酯及其衍生物 *

曹 琴，章佳安*，周宏福

(1.湖北科技學院藥學院，湖北 咸寧 437100;2.湖北科技學院生物醫學工程學院)

鹽酸芐奈酸酯是臨床使用的抗消化性潰瘍藥物，在胃黏膜中，鹽酸芐奈酸酯促進前列腺素的合成，抑制酸的分泌，增加黏膜血流量[1]。而苯甲酸甲酯(benzyl benzoate)是鹽酸芐奈酸酯的重要中間體，苯甲酸芐酯又稱安息香酸芐酯，存在于天然香脂中，因其沸點低常用作花香香精的定型劑[2];工業上常與苯二甲酸二乙酯或者二丁酯混合用作增塑劑[3];另外，在醫藥領域有解除痙攣等作用，常用于治療氣喘、潰瘍等。

近年來，苯甲酸芐酯的合成方法主要由苯甲酸鈉與氯化芐催化反應[4]、酯交換反應[5]、苯甲醛直接縮合[6]以及苯甲酸與苯甲醇縮合[7]等方法制備。但大多存在產率低、催化氧化后分離困難等問題，并且這些方法通常需要多步反應、使用大量冷凝試劑、活化劑、強酸和有毒強氧化劑。因此，開發新的、環境友好的、易獲得的底物獲取酯不斷引起化學家們的注意。本文闡述了氮雜環卡賓催化下直接酯化一步合成苯甲酸芐酯衍生物的新方法，該方法具有產率高、反應條件溫和、操作簡單、無過渡金屬催化等優點。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

創新科技/PS-MD-5溶劑處理系統、LG1200/750TS-F單工位帶冰箱手套箱、東京理化/N1300D-WB旋轉蒸發儀、予華/SHZ-D循環水式真空泵、梅特勒/ME204E天平、優普/UP-23TL、SPI靜電消除器、上海馳唐/203B暗箱式紫外分析儀、伊爾姆/LVS302Z實驗室真空系統、布魯克500M核磁共振儀器。

芐溴、對硝基苯甲醛、4-氰基芐溴、4-硝基芐溴、3-硝基芐溴、2-硝基芐溴、N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)、1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)等試劑均為分析純試劑，購自安耐吉化學有限公司。

1.2 實驗步驟

1.2.1 氮雜環卡賓催化劑的合成

將吡咯烷-2-酮(1.40mL，18.1mmol)溶于CH2Cl2(120mL)溶液中，隨后添加四氟硼酸三甲氧肟(2.96g，20.0mmol)并在室溫下攪拌過夜。第二天加入苯肼(1.80mL，18.1mmol)并攪拌2d，然后在真空中濃縮。將殘留物溶解于MeOH(10mL)，加入原甲酸三乙酯(40mL)，并在100°C下回流過夜。將所得固體過濾并從MeOH中重結晶，得到棕褐色固體的三唑鹽。

1.2.2 催化劑的表征

棕褐色固體，產率70%，1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，7.88(d，J=7.7Hz，2H)，7.69(t，J=7.8Hz，2H)，7.62(t，J=7.4Hz，1H)，4.43-4.38(t，J=7.3Hz，2H)，3.21(t，J=7.7Hz，2H)，2.75(p，J=7.6Hz，2H).13CNMR(500MHz，DMSO-d6)δ163.0，138.3，135.6，130.4，130.2，120.6，46.9，26.5，21.2。

1.2.3 (4-硝基)苯甲酸芐酯及其衍生物的合成

將溴芐(10.8mg，0.05mmol)、對硝基苯甲醛(10.6mg，0.1mmol)、氮雜環卡賓(1.36mg，0.005mmol)加入10mL反應管中，向瓶中注入1m LTHF和N，N-二異丙基乙胺(17.7μL，0.1mmol)，于50℃反應36h。所得粗產物濃縮后經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]純化得白色固體3a。用同樣的方法合成3b-3f。3b-3f均為已知化合物[8]，結構經1H NMR和13C NMR分析確認。

(4-硝基)苯甲酸芐酯(3a):白色固體，產率97%，1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.28(d，J=8.7Hz，2H)，8.15-8.08(m，2H)，7.63(t，J=8.1Hz，3H)，7.50(t，J=7.8Hz，2H)，5.49(s，2H)。13CNMR(126MHz，CDCl3)δ166.11，147.76，143.37，133.49，129.76，129.49，128.58，128.35，123.89，65.19。

4-[[(4-硝基苯甲酰基)氧]甲基]苯甲腈(3b):白色固體，產率98%，1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.32(dd，J=10.1，8.1Hz，2H)，8.29-8.24(m，2H)，7.73(d，J=8.2Hz，2H)，7.58(d，J=8.2Hz，2H)，5.48(s，2H).13CNMR(126MHz，CDCl3)δ164.30，150.80，140.47，134.89，132.59，130.90，128.58，123.71，118.40，112.53，66.39。

4-硝基芐基4-硝基苯甲酸鹽(3c):白色固體，產率97%，1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.32(t，J=8.4Hz，2H)，8.28(dd，J=8.7，6.8Hz，4H)，7.65(d，J=8.6Hz，2H)，5.53(s，2H).13CNMR(126MHz，CDCl3)δ164.53，150.73，147.95，142.38，134.83，130.91，128.69，124.01，123.72，66.09。

對硝基苯甲酸-3-硝基芐酯(3d):白色固體，產率96%，1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.34(t，J=4.2Hz，1H)，8.33-8.29(m，2H)，8.26(d，J=11.6，6.8，1.5Hz，3H)，7.84-7.80(m，1H)，7.63(t，J=7.9Hz，1H)，5.52(s，2H).13CNMR(126MHz，CDCl3)δ164.33，150.78，148.45，137.35，134.88，134.24，130.92，129.89，123.70，123.59，123.18，66.17。

2-硝基芐基-4-硝基苯甲酸鹽(3e):白色固體，產率77%，1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.32(t，J=10.5Hz，2H)，8.27(d，J=8.8Hz，2H)，8.17(d，J=8.0Hz，1H)，7.70(dt，J=13.5，7.2Hz，2H)，7.61-7.55(m，1H)，5.83(s，2H).13CNMR(126MHz，CDCl3)δ164.12，150.79，147.85，134.92，133.88，131.24，130.92，129.41，129.36，125.29，123.73，64.31。

(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3f):白色固體，產率75%，1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.27(t，J=9.6Hz，2H)，8.22(d，J=7.8Hz，2H)，7.76(d，J=7.9Hz，2H)，7.64(d，J=8.1Hz，2H)，5.51(s，2H).13CNMR(126MHz，CDCl3)δ164.93，147.89，142.76，135.08，134.79，132.71，130.17，128.53，125.62(d，J=3.7Hz)，123.96，65.72.19FNMR(471MHz，CDCl3)δ-63.19。

2 結 果

2.1 堿對酯化反應的影響

我們以芐溴和對硝基苯甲醛的反應為模板，篩選反應條件。結果如表1所示，實驗結果表明不同堿的使用對反應效果有一定的影響。無機堿K2CO3與有機堿的反應效果差別較大，尤其是使用大位阻DIPEA和DBU，反應產率分別達到了97%和93%。

表1 堿的篩選*

2.2 溶劑對酯化反應的影響

根據我們前期的研究結果，首先使用2當量的DIPEA做堿，在50℃下反應，我們對反應溶劑進行了考察，結果如果表2所示，在所使用的溶劑中，該反應都能夠順利進行，并且產率良好，其中甲醇作為溶劑的反應只得到了32%的產率目標產物；相對于其它溶劑而言，在THF中反應，以97%的產率得到目標產物。

表2 反應溶劑的優化*

2.3 苯甲酸芐酯衍生物的合成

在最佳的反應條件下，我們考察了苯甲酸芐酯衍生物的合成范圍，結果如表3所示，無論是對位取代基、間位取代基或是鄰位取代的底物反應都能順利進行，以中等到優秀的產率生成目標產物苯甲酸芐酯衍生物。含吸電子基團的反應能以較高的產率生成目標產物。

表3 底物范圍*

2.4 反應機理的探討

根據我們前期的工作和相關文獻，以合成目標化合物3a為例，該反應可能的機理如圖1所示。在堿的作用下，氮雜環卡賓暴露出孤對電子隨即親核進攻對硝基苯甲醛，生成的Breslow中間體I互變異構迅速轉化為烯醇式中間體Ⅱ，再與芐溴發生反應生成中間體Ⅲ，隨后氧插入得到過氧化物中間體Ⅳ，最后酰化反應結束生成目標產物，釋放卡賓，完成催化循環。

圖1 可能的反應機理

3 討 論

酯類化合物是自然界最重要的物質之一，在許多天然產物和合成化合物中，酯基無論是無環的還是環狀的，都構成了主要的骨架，以及具有化學意義的官能團[9]。醇與活性羰基化合物(如酸氯化物和酸酐)發生縮合反應，是制備酯最方便的方法，但此方法中生成的鹽不可避免地會形成難以分離的副產物[10]。

我們發現了一種溫和條件下利用氮雜環卡賓催化合成苯甲酸芐酯衍生物的新方法，在氮雜環卡賓催化劑的參與下，以THF為溶劑，DIPEA為堿，50℃條件下，各種取代的芐溴和苯甲醛反應產率可達77%～98%。該方法具有產率高、反應條件溫和、操作簡單、無過渡金屬催化等優點。值得注意的是，該方法無需惰性氣體保護，體系穩定。

綜上，我們探索了苯甲酸芐酯衍生物的合成新方法，對以酯為結構單元的藥物分子的合成具有重要意義。