大黃牡蠣湯保留灌腸對慢性腎衰竭并發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥甲狀旁腺全切術后患者相關理化指標及心血管不良事件的影響※

朱 峰 楊 梅 劉 暢 趙建雙 杜 新 陳 東

(大連大學附屬新華醫(yī)院血液透析室，遼寧 大連 116021)

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 參照上海慢性腎臟病早發(fā)現(xiàn)及規(guī)范化診治與示范項目專家組制訂的《慢性腎臟病篩查診斷及防治指南》[2]中慢性腎衰竭的診斷標準。PTX指征：嚴重的SHPT(PTH>800 ng/L)，伴高鈣血癥和(或)高磷血癥；用常規(guī)劑量的活性維生素D沖擊治療無效；B超證實有1個以上的甲狀旁腺增大，其中至少1個直徑>1 cm或體積>0.5 cm3，且有豐富血流，除外異位的甲狀旁腺。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[3]中慢性腎臟病(CKD)3期脾腎氣虛主證診斷標準及其兼證診斷標準。主證：倦怠乏力，氣短懶言，食少納呆，腰膝痠軟，夜尿清長，脘腹脹滿，大便不實，口淡不渴，舌淡有齒痕，脈沉細。兼證：①濕濁證。惡心嘔吐，肢體困重，食少納呆，脘腹脹滿，口中黏膩，舌苔厚膩，脈弦。②血瘀證。面色晦黯，腰痛，肌膚甲錯，肢體麻木，舌質紫黯或有瘀點瘀斑，脈澀或細澀。③濕熱證。惡心嘔吐，身重困倦，食少納呆，口干，口苦，脘腹脹滿，口中黏膩，舌苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.1.2 納入標準 行MHD并發(fā)SHPT；行PTX，且術后PTH<30 ng/L；甲狀旁腺全切未行前臂移植；本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 嚴重心功能不全患者(左心室射血分數(shù)<35%)；有精神疾病病史，不能配合治療的患者；惡性腫瘤患者。

1.2 一般資料 全部96例均為我院血液透析室慢性腎衰竭MHD并發(fā)SHPT后行PTX患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組48例，男22例，女26例；年齡52～69歲，平均(60.8±4.7)歲；慢性腎衰竭病程9～11年，平均(9.3±0.3)年；SHPT病程4～6年，平均(5.3±0.2)年；透析齡(90.3±43.6)個月。對照組48例，男21例，女27例；年齡52～69歲，平均(62.2±5.8)歲；慢性腎衰竭病程9～11年，平均(9.7±0.6)年；SHPT病程4～6年，平均(5.6±0.3)年；透析齡(94.3±32.5)個月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予碳酸鈣D3片(惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950029)2.0 g，每日3次餐前口服；骨化三醇膠丸(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20150011)2～4 g，每晚睡前口服。連續(xù)治療3個月。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上聯(lián)合大黃牡蠣湯保留灌腸治療。藥物組成：大黃20 g，黃芪30 g，蒲公英20 g，煅牡蠣30 g，牛膝20 g，槐花20 g，甘草10 g。水煎取汁200 mL，藥液溫度控制在37～38 ℃。根據(jù)子午流注理論，每日未時(13：00～15:00)小腸經最旺，此時腸道吸收交換效果最好。將大黃牡蠣湯放入一次性使用腸道沖洗袋，連接輸液器、一次性硅膠導管。患者保持側臥位，膝蓋緊貼胸部，臀部抬高15 cm，墊一次性治療巾，蠟油潤滑導管前端，慢慢旋轉插入患者肛門，深度30 cm，簡單固定后打開開關使藥液緩慢而均勻地流入，灌腸時間30 min,灌腸后平臥休息2 h以上，每日1次。2周為1個療程，療程間休息2周，連續(xù)治療3個療程。

1.4 觀察指標及方法 ①治療前后采用化學發(fā)光法檢測患者血Ca、P，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供；放射免疫定量測定法檢測PTH，化學發(fā)光法檢測血清骨特異性堿性磷酸酶(BALP)、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)，試劑盒由美國Promega公司提供；應用雙能X線骨密度儀(Lunar iDXA型，上海同舸醫(yī)療器械有限公司)測定第2～4腰椎(L2～4)骨密度(BMD)；應用64排128層螺旋CT(荷蘭飛利浦公司)標記不同分支冠脈鈣化的區(qū)域，并測算冠脈鈣化積分。②觀察2組心血管不良事件發(fā)生情況。

LNG氣化站的加熱氣化工藝主要由空溫式氣化器和水浴式氣化器組成，其作用是將LNG進行氣化，使之成為氣態(tài)天然氣供用戶使用。

1.5 療效標準 顯效：臨床癥狀(惡心、納差、軀體困重、口干口苦、脘腹脹痛)明顯改善，血Ca、P、骨代謝標志物水平在正常范圍內，或每次透析前體質量增長<2.0 kg；有效：臨床癥狀改善，血Ca、P、骨代謝標志物至少1項在正常范圍內，或每次透析前體質量增長2.0～3.0 kg；穩(wěn)定：臨床癥狀有所緩解，或每次透析前體質量增長3.0～4.0 kg；無效：臨床癥狀改善不明顯，未達上述標準[3]。以顯效+有效+穩(wěn)定統(tǒng)計總有效。

2 結果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后相關理化指標及冠脈鈣化積分比較 見表2。

表2 2組治療前后相關理化指標及冠脈鈣化積分比較

由表2可見，2組治療后血Ca、P、PTH、BALP、β-CTX均較本組治療前升高(P<0.05)，冠脈鈣化積分降低(P<0.05)，且治療后治療組血Ca、P、PTH、BALP及β-CTX均高于對照組(P<0.05)，冠脈鈣化積分低于對照組(P<0.05)。

2.3 2組心血管不良事件發(fā)生率比較 見表3。

表3 2組心血管不良事件發(fā)生率比較 例(%)

由表3可見，治療組心絞痛、心律失常、心力衰竭發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)。

3 討論

目前針對行MHD慢性腎衰竭患者的SHPT，臨床常選擇PTX治療，該手術往往導致患者短期出現(xiàn)低Ca、低P，PTH持續(xù)降低，PTH水平低下同樣是MHD患者營養(yǎng)不良及炎癥的預測因子[4]。因此，需進行外源干預升高血Ca、P，而將PTH水平維持于合理范圍是PTX術后患者治療的難點。PTH持續(xù)降低臨床表現(xiàn)為血Ca持續(xù)降低及骨痛，目前現(xiàn)代醫(yī)學常規(guī)治療為大劑量的鈣劑替代聯(lián)合活性維生素D3外源性補充[5]。但是，超大劑量應用上述藥物可導致患者發(fā)生高鈣血癥及周身軟組織異位鈣化[6]，同時大量補鈣胃腸道反應明顯，患者難以耐受。

中醫(yī)學認為，慢性腎衰竭屬癃閉、關格、腎勞、溺毒等范疇，基本病因病機為脾陽虧虛，腎陽衰微，濁毒內蘊，基本治則為通腑泄?jié)帷⒔∑啬I。SHPT為慢性腎衰竭長期透析的嚴重并發(fā)癥，PTX操作過程中瘀血內阻，因瘀血致邪，術后患者臨床往往出現(xiàn)四肢抽搐等癥狀，瘀血病機對PTX術后PTH減低具有重要意義，也是目前臨床重點研究方向[7]，治宜活血化瘀。大黃牡蠣湯方中大黃攻積導滯，通腑降濁，活血化瘀；慢性腎衰竭透析患者多氣血虧虛，黃芪固表補氣，又可防大黃瀉導過猛，二者藥效一溫一寒，一補一瀉，祛邪扶正；牛膝補肝腎，強筋骨,引氣血下行；煅牡蠣性澀收斂，可助黃芪補氣，又利于牛膝引氣血下行；蒲公英、槐花清熱利濕，涼血散結；甘草調和諸藥，緩和藥性。現(xiàn)代藥理研究表明，大黃有效成分能加快腸道蠕動，清除機體毒素，減輕炎性反應，有確切的多臟器保護作用，減輕腎臟負擔，延緩腎衰竭進展[8]；黃芪能提高機體免疫力，抑制腎單位濾過膜的異常增厚，保護腎功能[9-10]；牡蠣主要成分碳酸鈣和硫酸鈣能提高腸道黏膜鈣離子(Ca2+)吸收，有補鈣、降磷作用，同時提高腸道滲透壓，促使毒素排出體外[11]；蒲公英、槐花協(xié)助尿素氮排出，有良好的抗炎作用[12]。全方配伍應用，既可調節(jié)腸道和腎臟的血液循環(huán)，促進胃腸道蠕動，增加腸道對代謝產物的排泄，同時調節(jié)機體鈣磷紊亂，治標同時不忘固本，可達益腎排毒、化瘀壯骨功效。

第13屆國際透析和慢性腎臟病進展年會上，Bjrn K I Meijers提出“腸—腎綜合征”這一概念，認為腸與腎在腸道菌群、黏膜屏障保護、微炎癥狀態(tài)、細胞體液反應、代謝產物交換等方面關系密切[13]。該理論認為腸、腎并非孤立臟器，兩者病變互為因果，進而相互作用影響整個機體健康。早在東漢末年張仲景的《傷寒雜病論》中就提出了中藥灌腸以豬膽汁導法和蜜煎導法進行灌腸。中藥灌腸使藥物直接被腸壁吸收交換，同時可根據(jù)病情輕重決定藥物的留存時間，有效避免了藥物在肝臟的“首過效應”，使中藥充分吸收利用，也避免了術后患者食欲減退，大量口服鈣劑等藥物對胃腸道的不良刺激，提高術后依從性。

PTH是一種含有84 個氨基酸殘基的單鏈多肽激素，主要由甲狀旁腺主細胞分泌，為人體重要的Ca、P調節(jié)因子[14]。MHD患者因腎實質減少，腎功能出現(xiàn)衰竭，Ca、P代謝出現(xiàn)紊亂。骨代謝標志物包括骨形成標志物及骨吸收標志物，骨形成標志物可反映機體成骨細胞活性及骨骼形成的能力，如BALP等；骨吸收標志物反映機體破骨細胞的活性及骨吸收的能力，包括β-CTX等[15]。冠脈鈣化積分是評估心血管意外發(fā)生的重要手段，監(jiān)測冠脈鈣化積分比有創(chuàng)的冠狀動脈造影更具獨特優(yōu)勢，可以更安全、合理地評估術后患者心腦血管發(fā)病風險，預測患者死亡率[16]。 本研究結果提示，治療組治療后血Ca、P、PTH、BALP、β-CTX均高于對照組(P<0.05)，冠脈鈣化積分低于對照組(P<0.05)，提示治療組有效糾正了骨形成及骨吸收抑制狀態(tài)，改善骨質疏松狀態(tài)，緩解低鈣血癥。治療組心血管不良事件心絞痛、心律失常及心力衰竭發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)，提示大黃牡蠣湯保留灌腸能有效減少心血管事件，降低患者死亡率。

綜上所述，大黃牡蠣湯保留灌腸能有效改善慢性腎衰竭PTX術后低PTH患者骨形成及骨吸收狀態(tài)，緩解低鈣引發(fā)的相關臨床癥狀，減少心血管不良事件發(fā)生率，值得臨床推廣應用。