天麻鉤藤顆粒對肝陽上亢型原發性高血壓血壓變異性及血管內皮功能的影響

葉 悅 張家美 喬 亮 梁越鳳

(上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院心病科，上海 200082)

原發性高血壓是一種以體循環動脈血壓升高為主要特征的常見心血管疾病，多由基因遺傳所致[1]。血壓變異性是指一定時間內血壓波動程度，是反映患者血壓穩定程度的客觀性指標。近年來，臨床研究證實，血壓變異性與高血壓靶器官的損傷程度密切相關，血壓變異性越大，其對心、腦、腎等高血壓靶器官的損害程度越大，增加了不良心血管事件的發生風險[2-3]。由于原發性高血壓患者大多合并血壓變異性，因此目前臨床對其治療除積極控制血壓水平外，也越來越關注如何降低血壓變異性，以減少靶器官損傷，降低患者致殘率和死亡率。現代醫學對原發性高血壓患者的降壓效果十分明顯，但患者需長期甚至終身服藥，藥物不良反應較多[4]。中醫學認為，原發性高血壓屬本虛標實之證，以肝腎陰虛為本，痰濁、瘀血內蘊為標，肝陽上亢是其常見的中醫證型之一。中醫藥治療原發性高血壓通過辨證論治，能多方面、多靶點調節血壓變異性，減輕心、腦、腎等靶器官損傷，具有平穩調節血壓變異性和晝夜節律的獨特優勢[5]。天麻鉤藤顆粒由古方天麻鉤藤飲加減而來，可治療由肝陽上亢引起的頭痛、頭暈、頭脹、眼花、耳鳴、失眠、震顫等癥。臨床試驗證實，天麻鉤藤飲能有效降低原發性高血壓患者24 h平均舒張壓和24 h平均收縮壓，降低血壓變異性，保護血管內皮功能[6]。2018-01—2019-12，我們在馬來酸左氨氯地平片治療基礎上應用天麻鉤藤顆粒治療肝陽上亢型原發性高血壓60例，并與單純應用馬來酸左氨氯地平片治療60例對照，觀察對患者血壓變異性及血管內皮功能的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷參照《中國高血壓防治指南2018年修訂版》[7]中原發性高血壓的診斷標準：未使用降壓藥物，連續3次非同日測量血壓，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg。中醫診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]中頭痛、眩暈診斷標準，辨證為肝陽上亢，主癥：頭暈，頭痛，目眩，煩躁易怒；次癥：口干，口苦，面紅，目赤，赤溲，便秘；舌質紅，苔黃，脈弦數。

1.1.2 納入標準 符合以上西醫診斷標準及肝陽上亢辨證標準；年齡18～75歲；血壓水平分級為1、2級患者；入院前2周未服用降壓藥物；本研究通過醫院醫學倫理委員會審核，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 血糖控制不佳，空腹血糖(FPG)>11.1 mmol/L者；繼發性高血壓者；合并急性冠狀動脈綜合征或高血壓急癥者；合并高尿酸血癥者；合并肝、腎、腦、造血系統等嚴重病變者；入院6個月內合并急性心肌梗死、嚴重腦血管意外及采用大型手術治療者；體質量指數(BMI)>30者；過敏體質及對本研究用藥成分過敏者；哺乳期和妊娠期女性；合并嚴重精神疾病患者。

1.2 一般資料 全部120例均為我院心病科門診患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組60例，男38例，女22例；年齡25～75歲，平均(61.19±5.36)歲；病程3～11年，平均(7.21±1.87)年；血壓水平分級：1級26例，2級34例。對照組60例，男39例，女21例；年齡23～75歲，平均(61.28±5.43)歲；病程3～12年，平均(7.29±1.91)年；血壓水平分級：1級25例，2級35例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予馬來酸左氨氯地平片(石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20030690)5 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予天麻鉤藤顆粒(成都九芝堂金鼎藥業有限公司，國藥準字Z51021084)5 g，每日3次開水沖服。

1.3.3 療程及其他 2組治療期間均清淡飲食，保證充足睡眠和適當運動，戒煙酒，療程均為8周。

1.4 觀察指標及方法 ①對2組患者治療前后中醫癥狀頭暈目眩、頭痛、煩躁易怒、面紅目赤、便秘進行評分比較，按癥狀輕、中、重度分別記2、4、6分[8]。②使用便攜式動態血壓儀對患者24 h動態血壓進行監測，日間血壓監測時間為6:00～22:00，間隔時間為30 min，夜間血壓監測時間為22:00～次日6:00，間隔時間為1 h，主要監測項目為日間平均收縮壓、夜間平均收縮壓、24 h平均收縮壓、日間平均舒張壓、夜間平均舒張壓、24 h平均舒張壓，并計算血壓變異性指標，主要包括日間收縮壓標準差、夜間收縮壓標準差、24 h收縮壓標準差、日間舒張壓標準差、夜間舒張壓標準差、24 h舒張壓標準差。③血管內皮功能指標檢測：采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血3 mL，以3000 r/min離心1 min，分離上清液，采用免疫放射法檢測內皮素-1(ET-1)水平，試劑盒由北京福瑞潤澤生物技術有限公司提供；硝酸還原酶法檢測一氧化氮(NO)水平，試劑盒由北京百奧萊博科技有限公司提供；酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測內皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平，試劑盒由康肽生物科技(北京)有限公司提供。

1.5 療效標準 臨床控制：血壓恢復至正常水平，療效指數>95%；顯效：舒張壓降低>10 mmHg，且恢復至正常水平，或舒張壓雖未降至正常水平，但降低>20 mmHg，療效指數70%～95%；有效：舒張壓降低<10 mmHg，但在正常范圍內，或舒張壓降低10～19 mmHg，但未達正常范圍，或收縮壓降低>30 mmHg，療效指數30%～69%；無效：血壓無明顯改善，療效指數<30%[8]。療效指數=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。總有效率=(臨床控制+顯效+有效)例數/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.2 2組治療前后中醫癥狀評分比較 見表2。

表2 2組治療前后中醫癥狀評分比較 分，

由表2可見，2組治療后頭暈目眩、頭痛、煩躁易怒、面紅目赤、便秘評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后降低更明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療前后動態血壓比較 見表3。

表3 2組治療前后動態血壓比較

由表3可見，2組治療后日間平均收縮壓、夜間平均收縮壓、24 h平均收縮壓、日間平均舒張壓、夜間平均舒張壓、24 h平均舒張壓均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后降低更明顯(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血壓變異性指標比較 見表4。

表4 2組治療前后血壓變異性指標比較

由表4可見，2組治療后日間收縮壓標準差、夜間收縮壓標準差、24 h收縮壓標準差、日間舒張壓標準差、夜間舒張壓標準差、24 h舒張壓標準差均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后降低更明顯(P<0.05)。

2.5 2組治療前后血管內皮功能指標比較 見表5。

表5 2組治療前后血管內皮功能指標比較

由表5可見，2組治療后ET-1水平均較本組治療前降低(P<0.05)，NO、eNOS水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組ET-1水平低于對照組(P<0.05)，NO、eNOS水平高于對照組(P<0.05)。

3 討論

原發性高血壓主要是因患者體內血管內皮功能出現異常導致無法維持正常血壓范圍所致，目前已成為老年人群最常見的心血管病變之一。血壓變異性是指血壓在一定時間內(通常為24 h)出現波動的范圍，健康人體收縮壓和舒張壓在24 h內多會出現25%的波動范圍，而正常的血壓波動幅度是維持人體內環境穩定及保護心、腦、腎等靶器官的重要基礎。血壓變異性與體液調節、神經調節、壓力反射、炎癥因子及血管內皮功能等多種因素相關，當任何因素發生紊亂后，腎素—血管緊張素—醛固酮系統分泌及合成量會明顯增加，動脈血管結構發生重塑，血管收縮能力明顯提高，導致血壓波動幅度顯著增大[9]。血壓變異性增加后會改變動脈血管的縱向剪切力，促使酯類物質聚積在血管壁上，損傷血管內皮，最終導致心、腦、腎等靶器官結構和(或)功能發生異常[10]。現代醫學治療原發性高血壓主要以藥物干預為主，可選擇的藥物種類有血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑及利尿劑等。本研究中對照組應用馬來酸左氨氯地平片為鈣離子拮抗劑，能有效阻滯血管平滑肌細胞的鈣離子通道，在降壓同時，有效保護心血管功能，但患者需長期甚至終身用藥，增加了肝腎負擔。

中醫學認為，原發性高血壓屬頭痛、眩暈范疇，肝腎陰虛、肝陽上亢是其重要發病機制，主要因肝之陽氣過度升騰，無以為制而成，其證候特征為上實下虛，或始于肝陽有余而耗損肝陰和腎陰，或始于肝腎陰虛，其陰不足，最終導致肝腎陰液虧損，肝陽上擾，治宜平肝熄風，潛降亢陽，滋陰養液。天麻鉤藤顆粒中天麻、石決明、鉤藤平肝熄風，為君藥。黃芩、梔子瀉火清熱，為臣藥。桑寄生、杜仲補肝益腎，益母草活血，清熱，利水，茯苓、首烏藤安神定志，牛膝補益肝腎，活血通經，引火下行，為佐使藥。全方有補有瀉，共奏平肝熄風、潛降亢陽、補益肝腎之功。現代藥理研究表明，天麻中有效成分能通過調節血管緊張素Ⅱ和ET水平而發揮良好的降血壓作用，另外天麻還有抗眩暈、保護心肌細胞、抑制血小板凝聚、預防血栓形成、保護神經細胞及提高機體免疫力等多種藥理作用[11]；石決明有較好的降壓療效，尤其對長期緊張誘發的高血壓控制效果更明顯[12]；鉤藤有效成分鉤藤堿能有效阻滯交感神經過度興奮，并能誘導外周血管擴張，對抗細胞內鈣離子釋放，對原發性高血壓有確切療效[13]；黃芩中黃芩苷能通過抗氧化和抗脂而發揮保護血管內皮細胞功能的作用，另外黃芩還有保護心腦血管和改善機體免疫力的作用[14]；桑寄生有降血壓、降血糖、降血脂及保護神經細胞作用[15]；杜仲中多種有效成分均有良好的降壓作用，機制可能與調節血管內皮功能、腎素—血管緊張素水平及舒張動脈血管有關[16]；首烏藤有鎮靜、催眠、降血糖、降血脂、抗氧化及保護血管內皮功能的作用[17]。

血壓變異性升高后導致組織血液灌注量改變，對血管內皮損傷較大。血管內皮細胞覆蓋于血管內膜表面，是細胞外液與血液之間物質交換及維系液體滲透壓平衡的重要屏障，其在神經刺激和血流機械刺激作用下會分泌和釋放ET、NO，進而調節血管的收縮和舒張功能。血管內皮中的NO在生理狀態下由eNOS催化左精氨酸氧化為左瓜氨酸過程中生成，NO、eNOS通過舒張血管的作用以達到控制血壓目的，ET有收縮血管、促進血管內皮增生作用。正常情況下，ET與NO相互拮抗，共同維系血管內皮正常功能[18]。當血壓變異性升高后，血管內皮細胞受到損傷，ET大量釋放入血液，導致血漿ET-1水平異常升高，另一方面動脈血管壁中NO系統受損，導致血漿NO及eNOS水平顯著降低[19]。本研究結果顯示，2組治療后ET-1水平降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)，NO、eNOS水平均升高(P<0.05)，且治療組高于對照組(P<0.05)，提示在馬來酸左氨氯地平片治療基礎上聯合天麻鉤藤顆粒口服，能更有效地改善原發性高血壓患者的血管內皮功能。同時，治療組動態血壓和血壓變異性均低于對照組(P<0.05)，說明天麻鉤藤顆粒聯合馬來酸左氨氯地平片在平穩調節血壓變異性和血壓節律方面療效優于單純應用馬來酸左氨氯地平片治療。結果還顯示，治療組治療后頭暈目眩、頭痛、煩躁易怒、面紅目赤、便秘評分均低于對照組(P<0.05)，進一步說明天麻鉤藤顆粒能有效緩解肝陽上亢型原發性高血壓患者的臨床癥狀，提高療效，與馬來酸左氨氯地平片具有協同效應。

綜上所述，天麻鉤藤顆粒治療肝陽上亢型原發性高血壓，能有效調節患者血壓變異性，降壓效果可靠，作用機制可能與天麻鉤藤顆粒降低ET-1水平，提高NO、eNOS水平，改善血管內皮功能有關。