益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合化療、甲磺酸奧希替尼片治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床療效觀察※

于 盼 劉 洋 鄭彩霞 韓金花 張念志

(安徽省淮北市中醫(yī)醫(yī)院肺病科，安徽 淮北 235000)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的靶向治療以其服藥方便、較好的患者依從性已成為目前治療NSCLC的主要治療手段。第一、二代藥物(吉非替尼、阿法替尼)半數(shù)以上患者在9～11個(gè)月之內(nèi)會(huì)產(chǎn)生耐藥，并伴有腦部轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，且中位生存期在2個(gè)月之內(nèi)[1-2]。目前已知最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制為表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因T790的突變，而肺癌伴有腦轉(zhuǎn)移時(shí)，其腦脊液中的S100B蛋白水平升高，并通過(guò)血腦屏障進(jìn)入外周血，協(xié)同相關(guān)腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)異常升高，因此EGFR基因T790突變與S100B蛋白、CEA、CYFRA21-1相關(guān)特異性腫瘤標(biāo)志物成為研究肺癌腦轉(zhuǎn)移患者療效的重要指標(biāo)[3]。中醫(yī)藥在肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中有減輕副作用、改善生活質(zhì)量的療效。第三代肺癌靶向藥奧希替尼能有效透過(guò)血腦屏障，可使T790M突變患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)達(dá)1年以上，2017-01—2018-02，我們采用益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合化療、甲磺酸奧希替尼片治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者38例，并與常規(guī)化療、甲磺酸奧希替尼片治療38例對(duì)照，觀察療效及對(duì)腫瘤標(biāo)志物和生活質(zhì)量的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部76例均為安徽省淮北市中醫(yī)醫(yī)院肺病科住院NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組38例，男23例，女15例；年齡40～73歲，平均(63.26±8.77)歲；病程1～24個(gè)月，平均(11.57±7.60)個(gè)月；TNM分期[4]：Ⅲb期26例，Ⅳ期12例。對(duì)照組38例，男20例，女18例；年齡40～75歲，平均(63.52±5.72)歲；病程1～23個(gè)月，平均(11.44±7.14)個(gè)月；TNM分期：Ⅲb期23例，Ⅳ期15例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專(zhuān)家共識(shí)(2017年版)》[4]，①經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為NSCLC，EGFR經(jīng)等位基因特異性擴(kuò)增法(ARMS-PCR)檢測(cè)為突變陽(yáng)性；②頭顱MRI示腦轉(zhuǎn)移瘤，可見(jiàn)T1中低、T2中高異常信號(hào)，病灶周?chē)[。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[5]辨證為氣陰兩虛證：咳嗽痰少，或痰稀，咳聲低弱，氣短喘促，神疲乏力，面色白，形瘦惡風(fēng)，自汗或盜汗，口干少飲，舌質(zhì)紅或淡，苔白，脈細(xì)弱。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，年齡40～75歲，病程<24個(gè)月；②美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況[4]評(píng)分>2分，腫瘤TNM分期為Ⅲb或Ⅳ期，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；③患者及家屬同意本研究方案，并簽署知情同意書(shū)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)本試驗(yàn)藥物有嚴(yán)重不良反應(yīng)不能繼續(xù)用藥者；②因病情加重伴有全身臟器多發(fā)轉(zhuǎn)移者；③3個(gè)月內(nèi)死亡患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予常規(guī)化療。注射用培美曲塞二鈉(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051288)500 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，第1 d；卡鉑注射液(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020181)300 mg/m2,加入5%葡萄糖氯化鈉溶液250 mL每日1次靜脈滴注，第1～3 d。21 d為1個(gè)化療周期。甲磺酸奧希替尼片(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170167)80 mg，每日1次口服。每個(gè)化療周期前予5-HT3受體拮抗劑預(yù)防性止吐治療，昂丹司瓊注射液(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059359)8 mg,加入0.9%氯化鈉注射液50 mL靜脈滴注，每周期第1 d；骨髓抑制者予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19990050)100 μg，加入滅菌注射用水2 mL皮下注射，每周期第1 d。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用益氣養(yǎng)陰方。藥物組成:太子參30 g，黃芪30 g，北沙參20 g，黃精20 g，炒白術(shù)20 g，茯苓30 g，功勞葉15 g，浙貝母20 g，五味子8 g，仙鶴草30 g，全蝎6 g，蜈蚣5 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程及其他 2組均治療3～8個(gè)周期，3個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用歐洲癌癥研究與治療組織肺癌患者生活質(zhì)量量表(EORTC QLQ-LC43)評(píng)定[6]，包括生理功能、角色功能、情感功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能、總健康狀況共6個(gè)部分，評(píng)估相關(guān)癥狀困擾、身體活動(dòng)狀態(tài)及整體的生活質(zhì)量。每個(gè)項(xiàng)目得分0～100分，得分越高表示生活質(zhì)量越好。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 2組治療前后均空腹抽取肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清CEA、CYFRA21-1、S100B蛋白水平，試劑盒購(gòu)自江蘇三聯(lián)生物工程有限公司。

1.4.3 安全性觀察 2組治療期間觀察并記錄胃腸道反應(yīng)(惡心、腹瀉)、皮疹、骨髓抑制(貧血、白細(xì)胞減少)發(fā)生情況。

1.4.4 生存曲線(xiàn)評(píng)價(jià) 自患者初始治療時(shí)進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)間27個(gè)月，每4周隨訪(fǎng)1次，直至發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡。末次隨訪(fǎng)日期為2020-05-06。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 治療3個(gè)周期后參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[7]評(píng)價(jià)療效。完全緩解(CR)：所有病灶消失，病灶總徑減少<10 mm，未出現(xiàn)新發(fā)病灶；部分緩解(PR)：病灶總徑減少30%～50%；穩(wěn)定(SD)：病灶總徑減少<30%；進(jìn)展(PD)：患者出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新發(fā)病灶或病灶總徑增加>25%。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 2組實(shí)體瘤療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組實(shí)體瘤療效比較 例

由表1可見(jiàn)，2組DCR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組不良反應(yīng)比較 見(jiàn)表2。

表2 2組不良反應(yīng)比較 例

表2數(shù)據(jù)經(jīng)秩和檢驗(yàn)，2組不良反應(yīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組安全性?xún)?yōu)于對(duì)照組。

2.3 2組治療前后血清CEA、CYFRA21-1、S100B蛋白水平比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后血清CEA、CYFRA21-1、S100B蛋白水平比較

由表3可見(jiàn)，治療后2組血清CEA、CYFRA21-1、S100B蛋白水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后EORTC QLQ-LC43評(píng)分比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后EORTC QLQ-LC43評(píng)分比較 分，

由表4可見(jiàn)，治療后2組EORTC QLQ-LC43各項(xiàng)評(píng)分均較本組治療前升高(P<0.05)，治療后治療組情感功能、認(rèn)知功能、總健康狀況評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.5 2組隨訪(fǎng)生存率比較 自患者初始治療時(shí)進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)間27個(gè)月，每4周隨訪(fǎng)1次直至發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡。數(shù)據(jù)截至2020-05-06，Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)分析治療組生存率73.7%(28/38),對(duì)照組生存率50.0%(19/38)，治療組生存率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 2組隨訪(fǎng)生存率比較

3 討論

EGFR突變的肺腺癌患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，靶向治療藥物對(duì)腦轉(zhuǎn)移體現(xiàn)出良好的療效[8]。研究證實(shí)，奧希替尼療效顯著且較第一、二代的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)藥物不良反應(yīng)少，從而為EGFR-TKIs耐藥患者帶來(lái)更大的生存獲益[9]。奧希替尼與T790M突變的EGFR有較強(qiáng)的親和力，臨床研究證實(shí)，奧西替尼能有效透過(guò)血腦屏障，減輕腦轉(zhuǎn)移患者的臨床癥狀[10]，通過(guò)與EGFR基因催化與特定的EGFR突變形式進(jìn)行不可逆結(jié)合，抑制下游信號(hào)通路活性，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡的作用，且靶向治療、培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)藥物方案在控制EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移方面能取得明顯療效，因此對(duì)于NSCLC患者的治療直接影響患者的預(yù)后[11]。但傳統(tǒng)西醫(yī)常規(guī)治療在消滅腫瘤的同時(shí)常造成機(jī)體功能的損傷，而中醫(yī)益氣養(yǎng)陰法通過(guò)補(bǔ)益全身正氣，再佐以化痰、散結(jié)等療法，可抑制腫瘤病灶，減少毒副作用。

肺癌屬中醫(yī)學(xué)“肺積”“咳血”“胸痛”等范疇。通過(guò)對(duì)肺癌中醫(yī)證型發(fā)病率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，多數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)肺癌Ⅲ、Ⅳ期均表現(xiàn)為氣陰兩虛為主，益氣養(yǎng)陰法是肺癌中醫(yī)治療的重要方法[12]。NSCLC腦轉(zhuǎn)移多為中、晚期，患者多伴有機(jī)體免疫功能低下，表現(xiàn)為消瘦、納差、乏力，可見(jiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、貧血等，中醫(yī)學(xué)辨證為氣陰虧虛、熱毒未消證。益氣養(yǎng)陰方中太子參、黃芪、北沙參、黃精、炒白術(shù)、茯苓益氣陰，補(bǔ)脾肺，扶正固本；功勞葉、浙貝母清熱化痰；五味子、仙鶴草斂肺寧絡(luò)止血；全蝎、蜈蚣活血破瘀，搜經(jīng)剔絡(luò)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺癌多由痰瘀膠結(jié)積久而成，常規(guī)藥物實(shí)難中病，臨證時(shí)加蟲(chóng)類(lèi)藥可取桴鼓之效。本方以扶正固本為主，兼以清化痰熱，活血散結(jié)，寧絡(luò)止血。組方按照中醫(yī)理論辨證論治，整體協(xié)調(diào)，未使用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為具有抗癌成分的苦寒傷陰、解毒化瘀之品，諸如山慈姑、白花蛇舌草、石見(jiàn)穿、半枝蓮等，而是堅(jiān)持中醫(yī)辨證，調(diào)和陰陽(yáng)，待肺的宣發(fā)肅降、主治節(jié)功能得以恢復(fù)，從而去圍堵癌瘤之邪，使腫瘤原地待命，形成人瘤共存之局面，帶瘤生存，阻止或減少腫瘤轉(zhuǎn)移，達(dá)到“馴化”腫瘤的目的。本方藥物組成多為益氣陰、補(bǔ)脾肺，或清化痰熱或斂肺寧絡(luò)止血之品，使脾健胃昌，水谷之精微得以上輸于肺，以調(diào)肺金之不足；益氣陰直助太陰之治節(jié)，使肺氣得以宣發(fā)肅降，以利痰濁之泄，肺之絡(luò)傷得以修復(fù)。

CEA屬于非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原，是一種酸性糖蛋白，可通過(guò)血腦屏障釋放入血，在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中陽(yáng)性率60%以上,并與腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有關(guān)，是目前公認(rèn)的反映肺癌療效變化的指標(biāo)[13-14]。血清CYFRA21-1廣泛存在于腫瘤上皮細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞癌變凋亡時(shí)大量釋放入血，是靈敏性及特異性較高的腫瘤標(biāo)志物，對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移的診斷和評(píng)估有很大的臨床應(yīng)用價(jià)值[15-16]。研究證實(shí)，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者血清CEA、CYFRA21-1異常升高，與腦轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，為肺癌腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]，因此監(jiān)測(cè)血清CEA、CYFRA21-1水平變化可能對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療及預(yù)后有一定的價(jià)值。S100B蛋白是一類(lèi)神經(jīng)生化物標(biāo)志，在腦組織中廣泛存在，是神經(jīng)系統(tǒng)的特異性蛋白，可通過(guò)被破壞的血腦屏障釋放入血，從而導(dǎo)致血S100B蛋白水平升高，可作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移診斷的生物學(xué)標(biāo)志物[18]。研究證實(shí)，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者血S100B蛋白水平顯著高于無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者，并且與EGFR-T790突變表達(dá)水平、腫瘤惡化程度具有相關(guān)性[19]。S100B蛋白、CEA、CYFRA21-1和EGFR可能與肺癌的腦轉(zhuǎn)移有關(guān),且有潛在研究?jī)r(jià)值。本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清CEA、CYFRA21-1、S100B蛋白水平均降低(P<0.05)，且治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明益氣養(yǎng)陰方能顯著降低NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者腫瘤標(biāo)志物水平。

本研究結(jié)果顯示，治療組DCR高于對(duì)照組(P<0.05)，治療組治療后EORTC QLQ-LC43中情感功能、認(rèn)知功能、總健康狀況評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)，且治療組不良反應(yīng)低于對(duì)照組(P<0.05)，生存率高于對(duì)照組(P<0.05)。提示益氣養(yǎng)陰方能提高NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者臨床療效，降低化療毒副作用，提高生活質(zhì)量，提高生存率。

綜上所述，益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合化療、甲磺酸奧希替尼片治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者療效顯著，能有效降低血清S100B蛋白、CEA、CYFRA21-1水平，延長(zhǎng)生存期，不良反應(yīng)較少，表明在治療癌癥的過(guò)程中中藥具有顯著的減毒、提高生活質(zhì)量的作用，臨床應(yīng)加以推廣。