代謝綜合征中醫證型與頸動脈內-中膜厚度及血漿脂蛋白磷脂酶A2的關系研究※

劉 莉 郭入嫣 鄒國良 隋艷波 金 娟 韓宇博

(黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院心血管一科，黑龍江 哈爾濱 150040)

代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是動脈粥樣硬化危險因素的聚集，表現為內臟肥胖、動脈高血壓、高空腹血糖水平、高甘油三酯(TG)、血栓前狀態等[1]。頸動脈內-中膜厚度(IMT)是一種廣泛應用的動脈粥樣硬化替代指標。幾項大型隊列研究的首次薈萃分析評估了頸動脈IMT增加與未來心血管和卒中事件的附帶風險之間的關系，結果表明，頸動脈IMT增加是未來血管事件的有力預測因素[2]。MS是動脈粥樣硬化性心血管疾病的重要危險因素，炎癥過程越來越被認為是MS和頸動脈粥樣硬化發病機制中的關鍵步驟，并且可能是MS與動脈粥樣硬化事件的重要中間環節[3-4]。血漿脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)主要由巨噬細胞分泌，通過氧化修飾低密度脂蛋白生成促炎物質，這種化學引誘劑被認為在炎性反應中起著關鍵作用，與心血管風險密切相關[5]。研究表明，Lp-PLA2在動脈粥樣硬化的病理生理學中起著關鍵作用，并可作為未來心血管事件的預測性生物標志物[6]。本研究通過檢測MS不同中醫證型患者頸動脈IMT及血漿Lp-PLA2水平，觀察其差異，為MS患者進行中醫辨證分型提供參考依據，亦為應用中醫藥早期防治MS及其并發癥提供更多的臨床指導，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院心血管一科2018-01—2019-12就診的MS患者60例作為研究組，男38例，女22例；年齡43～68歲，平均(55.35±10.28)歲。同時隨機選擇本院健康體檢者30人作為健康對照組，男17人，女13人；年齡45～72歲，平均(57.46±11.58)歲。2組性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 MS的診斷參照《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[7]，具備以下至少3項。①中心型肥胖和(或)腹型肥胖：腰圍男性≥90 cm，女性≥85 cm；②高血糖：空腹血糖≥6.10 mmol/L或糖負荷后2 h血糖≥7.80 mmol/L和(或)已確診為糖尿病并治療者；③高血壓：血壓≥130/85 mmHg(17.3/11.3 kPa)和(或)已確診為原發性高血壓并治療者；④空腹TG≥1.7 mmol/L；⑤空腹高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《糖尿病中醫防治指南》[8]將MS辨證分為氣滯濕阻型、痰瘀互結型、氣陰兩虛型、脾腎氣虛型4種證型。①氣滯濕阻型：患者可沒有明顯不適，僅有體胖腹滿、食多、不耐疲勞等癥狀，舌苔厚膩，脈弦或略滑；②痰瘀互結型：胸脘腹脹，頭身困重，或四肢倦怠，胸脅刺痛，舌質黯，有瘀斑，脈弦或沉澀；③氣陰兩虛型：疲倦乏力，氣短自汗，口干多飲，大便干結，舌質淡紅，少苔，脈沉細無力或細數；④脾腎氣虛型：氣短乏力，小便清長，腰膝痠軟，夜尿頻多，大便溏泄，或下肢水腫，尿濁如脂，陽萎，頭暈耳鳴，舌淡胖，苔薄白或嫩，脈沉細或細弱無力。

1.2.3 納入標準 凡符合西醫MS診斷標準和中醫辨證標準者，獲取患者知情同意，自愿參加本試驗，均可納入本研究組范圍。

1.2.4 排除標準 1型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊類型糖尿病；繼發性高血壓；家族性血脂異常者；妊娠期或哺乳期女性；合并心、肝、腎嚴重疾病。

1.3 觀察指標及方法 比較研究組和對照組及研究組4種證型的頸動脈IMT和血漿Lp-PLA2水平。

1.3.1 頸動脈IMT檢查 采用Vivid 7 Pro彩色多普勒超聲診斷儀(美國GE公司)檢查2組頸動脈IMT。如果頸動脈內任一位置點最大IMT值≥1 mm，即為IMT增厚。

1.3.2 血漿Lp-PLA2檢測 2組均于清晨空腹采集肘靜脈血2 mL,采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血漿Lp-PLA2水平，具體操作方法嚴格按照試劑盒說明書，試劑盒購自上海榮盛生物技術有限公司。

2 結果

2.1 2組頸動脈IMT比較 見表1。

表1 2組頸動脈IMT比較

由表1可見，研究組頸動脈IMT高于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 4種證型MS頸動脈IMT比較 見表2。

由表2可見，4種證型MS頸動脈IMT依次為：痰瘀互結型>氣陰兩虛型>脾腎氣虛型>氣滯濕阻型。經SNK檢驗，痰瘀互結型、氣陰兩虛型頸動脈IMT高于脾腎氣虛型、氣滯濕阻型(P<0.05)。痰瘀互結型與氣陰兩虛型比較、脾腎氣虛型與氣滯濕阻型比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 4種證型MS頸動脈IMT比較

2.3 2組血漿Lp-PLA2水平比較 見表3。

表3 2組血漿Lp-PLA2水平比較

由表3可見，研究組血漿Lp-PLA2水平高于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 4種證型MS血漿Lp-PLA2水平比較 見表4。

表4 4種證型MS血漿Lp-PLA2水平比較

由表4可見，4種證型MS血漿Lp-PLA2水平依次為：痰瘀互結型>氣陰兩虛型>脾腎氣虛型>氣滯濕阻型。經SNK檢驗，氣陰兩虛型、脾腎氣虛型、氣滯濕阻型血漿Lp-PLA2水平均低于痰瘀互結型(P<0.05)；脾腎氣虛型、氣滯濕阻型血漿Lp-PLA2水平均低于氣陰兩虛型(P<0.05)。氣滯濕阻型與脾腎氣虛型血漿Lp-PLA2水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

近些年，由于人們生活方式的改變，MS發病率逐年上升，已成為主要的公共衛生問題之一。中醫學沒有“MS”這一病名，根據其臨床特點可歸屬為中醫學“消渴”“胸痹”“眩暈”“頭痛”“脘痞”“濕阻”“肥滿”等病證范疇。王澤等[9]認為，“虛”與“郁”為MS的核心病機，脾虛為發病基礎，腎虛為發病內在根本因素，虛而致郁，氣機郁滯為諸郁先導，繼而演化為痰郁、血郁、毒郁。研究顯示，MS的病位主要在肝、脾、腎三臟，實邪病理因素有氣滯、痰熱、水濕、血瘀；虛性病性包括氣虛、血虛、陰虛、陽虛[10-11]。近年來，中醫在治療MS方面已取得較好的療效。中醫應用“整體觀念、辨證論治”理念，通過對癥狀、證素的整合分析，總結證型，從而審證求因、分證論治、遣方用藥。我們通過分析MS的病因病機可知，MS是本虛標實之證，腎為先天之本，若先天稟賦不足或久病及腎，則腎精不足，無以濡潤滋養臟腑；脾為后天之本，若素體本虛，飲食失宜，或過逸傷脾，則脾氣虛弱，氣血精津液化生不足，故脾腎氣虛是疾病發生的根本。若氣虛日久，陰陽失調，陰液耗損，臨床后期可見氣陰兩虛。久坐不動或平素易怒，使氣機郁滯，津液失于輸布，則水濕停聚。腎為水之下源，若腎氣不足，火衰水虧，蒸化無權，津液凝聚成痰；脾為水液上騰下達的樞紐，有賴于腎陽蒸騰氣化和脾氣的輸布，若脾失健運，水液代謝障礙，聚濕生痰。中醫學認為，“百病皆由痰作祟”“怪病多痰”，痰是人體水液代謝障礙形成的病理產物，也是一種繼發性的致病因素。痰飲日久不化，停滯于體內，氣機不暢，阻滯經脈及臟腑而為瘀血。瘀血是繼生于痰的病理產物，易滯脈絡，同時也影響痰飲的代謝運化。《讀醫隨筆·氣血精神論》中曰：“夫生血之氣，營氣也。營盛即血盛，營衰即血衰，相依為命，不可分離也。”營氣和津液均由中焦脾胃運化吸收的水谷精微產生，二者相結合化生為血，且不斷補充血液而充盈脈道。《靈樞·營衛生會》中“奪血者無汗，奪汗者無血”，也說明津與血密切相關。張山雷曰“痰涎積于經隧則絡中之血必滯”，津血同源，痰濁瘀血也互根互源，兼雜為病。本研究的MS病例中，痰瘀互結型例數最多，臨床上所見的患者比例也較多。肖鐵剛等[12]研究235例MS常見中醫證型糖脂代謝及瘦素表達規律發現，痰濁阻遏組空腹胰島素水平較其他組升高，痰瘀互結組、痰濁阻遏組瘦素較氣陰兩虛組升高。朱亞琴等[13]研究發現，MS痰濁瘀阻組超敏C反應蛋白水平較其他證型高。黃妙芬等[14]研究顯示，高血壓痰濕中阻組頸動脈粥樣硬化比例及Lp-PLA2表達水平明顯高于其他組。以上研究進一步說明痰濁、瘀血與臨床生化指標密切相關。本研究結果顯示，研究組頸動脈IMT、血漿Lp-PLA2水平顯著高于對照組(P<0.05)。MS各證型之間比較，頸動脈IMT、血漿Lp-PLA2水平均呈痰瘀互結型>氣陰兩虛型>脾腎氣虛型>氣滯濕阻型的變化規律，提示頸動脈IMT及血漿Lp-PLA2水平在MS分型中有著重要的指導作用。

研究發現，MS與動脈粥樣硬化的病理生理學相關。動脈粥樣硬化是一種局灶性疾病，發生在血流異常的部位，特別是在動脈支點和分叉處。動脈粥樣硬化早期被認為僅與過度的脂質沉積有關，位于動脈內皮下的脂質顆粒過度沉積，泡沫細胞形成，加之各類生長因子堆積在內膜，形成彈力纖維與膠原纖維復合體，即為粥樣斑塊[15]。而最近研究認為，動脈粥樣硬化是動脈壁的多因素和多源性炎癥狀態[16]。MS的慢性炎癥通過激活多種炎癥途徑促進血管平滑肌細胞(VSMCs)增殖和遷移。氧化低密度脂蛋白(OxLDL)是氧化和代謝應激的標志物，通過結合和觸發尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)，在VSMCs中觸發致動脈粥樣硬化反應和促炎表型[17]。MS代謝組分引發的一系列生化和分子事件可逐步導致炎癥、內皮功能障礙、泡沫細胞形成、VSMCs增殖和細胞外基質重構，這些都是動脈粥樣硬化發病機制的重要組成部分[18]。通過頸動脈多普勒超聲診斷儀測量IMT厚度，間接反映動脈硬化程度，可有力預測未來心腦血管事件。宋宇新[19]研究表明，高血壓合并MS頸動脈粥樣硬化程度進一步加重，頸動脈IMT較對照組明顯增加。趙娜等[20]認為，MS患者更易合并腎臟和血管損害，研究結果表明痰瘀互結組患者尿微量白蛋白、IMT高于其他組。本研究結果也顯示，痰瘀互結型MS患者頸動脈IMT厚度更高。這表明痰濁、瘀血等病理產物纏綿結聚，損傷脈絡，與MS動脈粥樣硬化相關性更大。

Lp-PLA2原名血小板活化因子乙酰水解酶，是一種參與脂蛋白代謝和炎癥途徑的非鈣依賴性絲氨酸脂肪酶，生成溶血磷脂酰膽堿(lysoPC)和氧化非酯化脂肪酸[21]。有研究表明，Lp-PLA2與腹部肥胖相關，位于腹腔或內臟的脂肪組織很可能被巨噬細胞浸潤，這是與腹部肥胖和MS相關的炎癥狀態的重要原因[22]。MS的中心環節是胰島素抵抗，有證據表明黏附分子[細胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)]、CD40配體、C反應蛋白和髓過氧化物酶(MPO)等因子參與了胰島素抵抗和動脈粥樣硬化疾病的誘導[23]。lysoPC刺激巨噬細胞增殖，上調細胞因子和CD40配體，增加黏附分子的表達，這也提示Lp-PLA2和其他炎癥因子之間存在復雜的相互作用[24]。張春燕等[25]研究老年頸動脈硬化患者不同證型與血清黏附分子的關系，得出痰證患者血清ICAM-1、VCAM-1水平高于其他組的結論，揭示了痰的微觀實質與炎癥因子之間的關系。本研究結果顯示，痰瘀互結型MS患者Lp-PLA2水平高于其他3個證型，表明Lp-PLA2與痰濁密切相關，且可能在動脈粥樣硬化病理生理學中發揮重要作用。生物學上，Lp-PLA2是一種血管特異性促炎酶，在動脈內膜生理上起作用[26]。在動脈壁炎癥過程中，Lp-PLA2蛋白在斑塊內高濃度分布,可能很好地代表了向斑塊不穩定性的轉變[21]。炎癥因子產生的過程與機體的免疫系統密切相關，“正氣存內，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，正氣不足是本質，痰濁和瘀血阻滯是致病原因。縱觀MS病機轉化，津液血脈的循行異常，繼而內生痰濁、瘀血等病理產物，正是正邪劇爭階段，也是炎癥因子大量釋放的時機。Lp-PLA2作為一種血管特異性炎癥標志物，檢測Lp-PLA2水平可能有助于更全面地評估MS患者動脈粥樣硬化的程度，有助于早期對心血管疾病高危患者進行分類。

綜上所述，MS患者頸動脈IMT及血漿Lp-PLA2水平明顯高于對照組，且痰瘀互結型與頸動脈IMT、血漿LP-PLA2水平關系更為密切，更應注意血管炎癥及并發癥。因此，臨床從中醫辨證論治MS患者，應重視“痰瘀”。