黃芩清熱除痹膠囊配合中藥外敷治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的效果及對(duì)細(xì)胞因子的影響

王桂珍，劉健，黃傳兵，諶曦，張皖東，汪元，曹云祥，縱瑞凱，孫玥

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，合肥 230031)

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(GA)是由于嘌呤代謝紊亂而導(dǎo)致的尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)、滑膜等組織中而引起免疫炎性反應(yīng)及關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞的一種疾病[1]。伴隨著現(xiàn)代生活方式與高嘌呤飲食的結(jié)構(gòu)改變，GA患者越來越多，以中年男性居多，并有年輕化趨勢(shì)[2]。在2018年發(fā)布的《高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南》中，再次強(qiáng)調(diào)了痛風(fēng)的規(guī)范化診療，提出快速控制痛風(fēng)急性發(fā)作及減少發(fā)作次數(shù)，保護(hù)關(guān)節(jié)外其他系統(tǒng)損害為臨床重點(diǎn)工作。目前西醫(yī)對(duì)本病急性期的治療推薦的藥物仍以非甾類消炎止痛藥、秋水仙堿或類固醇類藥物等為主，副作用較多，許多患者不能耐受。而以中醫(yī)理論為指導(dǎo)的中醫(yī)藥內(nèi)外兼治療法，通過辨證論治，具有方法靈活、療效顯著、副作用小，易被患者接受。

本組在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中觀察到，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(AGA)患者口服黃芩清熱除痹膠囊(Huangqin Qingre Chubi capsule，HQC)配合芙蓉膏(Furong Ointment，F(xiàn)RO)外敷的中醫(yī)內(nèi)外兼治療法，能在緩解關(guān)節(jié)炎癥狀的同時(shí)提高患者生活質(zhì)量，具有良好的臨床療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年1月至2019年3月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科92例AGA患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組各46例，另設(shè)46名無自身免疫性疾病及其他系統(tǒng)器質(zhì)性病變的健康志愿者。治療組男女比例為44∶2，年齡范圍21～65歲，年齡(41.67±9.87)歲，對(duì)照組男女比例為45∶1,年齡范圍25～65，年齡(41.2±11.66)歲，兩組在年齡、性別等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。所有受試者無慢性痛風(fēng)急性發(fā)作，需簽知情同意書，并通過安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) AGA診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2015年ACR/EULAR診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。主要證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部2002年出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》濕熱痹阻證[4]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～65歲；符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證屬濁瘀痹(濕熱痹阻證)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物成分有過敏史者；晚期關(guān)節(jié)重度畸形、僵硬、喪失勞動(dòng)力者或其他系統(tǒng)疾病患者；妊娠哺乳期婦女；治療依從性不良，無法判斷療效者。

1.4 治療方法 基礎(chǔ)治療：少活動(dòng)、多休息；多飲水(飲水量2 000～3 000 mL/d)；低嘌呤飲食；避免寒涼、潮濕、精神緊張。

對(duì)照組：口服美洛昔康7.5 mg，2次/d(修正藥業(yè)集團(tuán)四川制藥有限公司產(chǎn))。

治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用HQC(含黃芩、薏苡仁、梔子、桃仁、威靈仙，本院制劑中心生產(chǎn)，生產(chǎn)專利號(hào)：ZL201110095718.X)口服，每次3粒，3次/d，F(xiàn)RO(主要由芙蓉葉、生天南星、藤黃等調(diào)制而成，皖藥制字Z20050068)外敷，將藥物均勻敷于腫痛關(guān)節(jié)區(qū)，厚度3 mm左右，4 h/次，2次/d，療程均為7 d。

1.5 指標(biāo)檢測(cè) 應(yīng)用ELISA法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)(ELISA試劑盒由北京安迪華泰生物科技有限公司提供，批號(hào)分別為E-10083、E-10110、E-10142、E-10155)，按試劑盒說明書進(jìn)行；ESR、hs-CRP、尿酸(UA)由安徽省中醫(yī)院檢驗(yàn)中心檢測(cè)。

1.6 觀察指標(biāo) (1) 療效判定標(biāo)準(zhǔn)(參照2002年《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》有關(guān)內(nèi)容)[4]，分別根據(jù)患者中醫(yī)臨床癥狀、體征評(píng)估，計(jì)算公式為尼莫地平法，證候積分減少≥95%為臨床痊愈；證候積分減少≥70%為顯效；證候積分減少≥30%為有效；證候積分減少不足30%為無效。(2)中醫(yī)主癥評(píng)分：中醫(yī)癥狀量化分級(jí)對(duì)患者進(jìn)行調(diào)研，參照《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)診療方案》[5]。關(guān)節(jié)疼痛按5級(jí)計(jì)分：0分(無疼痛)；1～3分(輕度疼痛，但仍可從事正常活動(dòng))；4～6分(中度疼痛，影響工作，但能生活自理)；7～9分(比較嚴(yán)重的疼痛，生活不能自理)；10分(劇烈疼痛，無法忍受)。關(guān)節(jié)腫脹按4級(jí)計(jì)分：0分(關(guān)節(jié)無腫脹或腫脹消失)；1分(關(guān)節(jié)腫脹，皮色紅)；2分(關(guān)節(jié)顯著腫脹，皮色發(fā)紅)；3分(關(guān)節(jié)高度腫脹，皮色暗紅)。活動(dòng)受限按4級(jí)計(jì)分：0分(關(guān)節(jié)活動(dòng)正常)；1分(關(guān)節(jié)活動(dòng)受限)；2分(關(guān)節(jié)活動(dòng)明顯受限)；3分(關(guān)節(jié)活動(dòng)嚴(yán)重受限)。(3)患者治療前及治療后1周關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分評(píng)價(jià)，采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)[6]：編制疼痛視覺量表，從無痛到最痛分0～10分，由受試者依其疼痛程度自行劃分。(4)關(guān)節(jié)腫脹情況評(píng)價(jià)：無腫脹為0分；關(guān)節(jié)輕度腫脹、未超過骨突部為2分；中度腫脹、與骨突部齊平為4分；高度腫脹、超過骨突部為6分。

1.7 不良事件記錄 填寫不良事件記錄表，如發(fā)生時(shí)間、癥狀、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度等。

2 結(jié)果

2.1 AGA患者臨床療效 治療組總有效率93.48%，對(duì)照組為76.09%，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.128,P=0.042)。見表1。

表1 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者臨床療效比較

2.2 AGA患者臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 兩組患者治療前基線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。與治療前相比，兩組患者治療后VAS評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹、中醫(yī)證候積分、ESR、hs-CRP均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對(duì)照組相比，治療組治療后VAS評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹、ESR、hs-CRP均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎組與健康組細(xì)胞因子 從急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎組隨機(jī)抽取30例與健康組相比，AGA患者組TNF-a、IL-1β顯著升高，IL-4、IL-10顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎組治療前與健康組細(xì)胞因子變化

2.4 AGA患者細(xì)胞因子變化 治療組與對(duì)照組治療前基線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。與治療前相比，兩組患者治療后TNF-a、IL-1β顯著降低，IL-4、IL-10顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對(duì)照組相比，治療組TNF-a顯著降低，IL-10顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者治療組與對(duì)照組治療前后細(xì)胞因子變化

2.5 不良反應(yīng) 治療組未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)照組患者治療中1例出現(xiàn)惡心、胃脘不適癥狀，經(jīng)制酸護(hù)胃等對(duì)癥治療后消失。無因不良反應(yīng)退出本次臨床觀察的受試者。

3 討論

尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)、軟骨、滑膜中而引起的免疫炎性反應(yīng)在AGA的發(fā)生、發(fā)展起著重要作用[7]。TNF-a、IL-1β作為炎癥趨化因子和激活因子在AGA中促進(jìn)炎癥的釋放，促進(jìn)中性粒細(xì)胞與軟骨細(xì)胞相互作用，對(duì)關(guān)節(jié)破壞起重要作用[8]。TNF-α被認(rèn)為是引發(fā)AGA炎性反應(yīng)的關(guān)鍵因子，在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的數(shù)目、活性中起著重要作用。IL-1β是由多種細(xì)胞分泌具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用的一種重要促炎性因子，能誘導(dǎo)發(fā)熱、急性蛋白合成等一系列的免疫反應(yīng)。IL-4與IL-10是Th2細(xì)胞產(chǎn)生的具有抑制炎癥作用的細(xì)胞因子，其中IL-10能抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的TNF-α產(chǎn)生，具有很強(qiáng)的抗炎及免疫抑制活性[9]。本研究通過檢測(cè)AGA患者與健康志愿者外周血清細(xì)胞因子的表達(dá)，證實(shí)在AGA患者中TNF-a、IL-1β等致炎因子水平升高，IL-4、IL-10抗炎因子水平下降。HQC聯(lián)合FRO能降低TNF-a、IL-1β，升高IL-4、IL-10表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子失衡。

中醫(yī)學(xué)將GA歸為“痹證”范疇，又名“白虎歷節(jié)風(fēng)”。治療上臨床常分為急性發(fā)作期、發(fā)作間期以及慢性緩解期，急則治其標(biāo)，緩則治其本[10]。本組長(zhǎng)期臨床工作認(rèn)識(shí)到“脾虛濕熱”是痛風(fēng)發(fā)生的關(guān)鍵，固護(hù)脾胃是治療關(guān)鍵，應(yīng)注重從脾論治[11-12]。目前西藥對(duì)該病急性期的藥物主要以非甾類消炎止痛藥、秋水仙堿等，臨床發(fā)現(xiàn)副作用較多[13]。根據(jù)AGA“脾虛濕熱”的病機(jī)特點(diǎn)，我科協(xié)定治則為清熱健脾利濕、通絡(luò)止痛，臨床上使用HQC內(nèi)服配合FRO外敷治療AGA療效滿意。HQC為我院劉健教授創(chuàng)制的院內(nèi)制劑，由黃芩、梔子、威靈仙、薏苡仁、桃仁組成，共湊清熱祛濕，健脾通絡(luò)之功。現(xiàn)代藥理研究[14-19]發(fā)現(xiàn)黃芩能抑制尿酸鈉誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞炎性小體及TNF-α，IL-1β的表達(dá)；梔子可促進(jìn)尿酸排泄而降低血清尿酸水平；威靈仙能減輕關(guān)節(jié)炎大鼠足跖腫脹，降低IL-1β，TNF-α 水平，發(fā)揮抗關(guān)節(jié)炎作用；薏苡仁提取物可抑制黃嘌呤氧化酶，起到調(diào)節(jié)嘌呤代謝，減少尿酸形成的效果；桃仁藥理作用主要表現(xiàn)為較強(qiáng)的抗炎抗氧化的作用。FRO為我院名中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方，廣泛運(yùn)用于痛風(fēng)、癰疽癤腫、瘡瘍等疾病的治療，主要以清熱解毒、消腫散結(jié)、涼血止痛為功效[20-22]。HQC聯(lián)合FRO能降低ESR、hs-CRP水平，減輕免疫炎性反應(yīng)，減輕患者VAS評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹積分及中醫(yī)證候積分，且療效優(yōu)于單純使用非甾體抗炎藥。

綜上所述，HQC配合FRO治療AGA能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子失衡，降低ESR、CRP等炎性指標(biāo)，迅速有效地控制痛風(fēng)急性發(fā)作癥狀，減輕患者疼痛，提高痛風(fēng)患者的生活質(zhì)量。