基于數據挖掘研究中醫健脾單元療法對類風濕關節炎合并貧血患者免疫炎性指標的影響

孫艷秋,劉健,忻凌,文建庭,董文哲,方妍妍

(1.安徽中醫藥大學研究生院，合肥 230038；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院)

中醫藥治療類風濕關節炎(RA)歷史悠久，常有較好療效且不良反應較少，對于預后及減少復發也有積極作用[1]。劉健教授提出RA貧血的基本病機為“脾虛濕盛，氣血不足，痰瘀互結”，創立了特色治療模式 “中醫健脾單元療法”：即辨證論治中藥、特色中藥制劑新風膠囊內服+芙蓉膏外敷的治療模式，治療RA在降低免疫炎性反應、改善貧血具有較好療效[2]。復雜網絡技術分析復雜系統的多元素，可因某一種潛在關系相互連接，反映其整體的、共性的特征，可引入到中藥核心處方及加減用藥規律分析[3-4]。隨機行走模型是集概率論和耗散結構理論于一體的探索事物運動規律的方法，模型是否存在長程關聯，其直接含義為指標體系是否有效，對中醫臨床中能否建立廣泛認可有效的綜合指標體系具有重要意義。本次研究基于大數據分析，運用復雜網絡技術、隨機行走評價模型等數據挖掘方法，來綜合評價健脾單元療法治療RA貧血的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性分析研究并收集安徽省中醫院風濕病科2012年6月至2018年1月年確診RA住院患者的病歷資料，共計 4 817例，其中貧血患者2 612例，貧血占比54.22%。

1.2 診斷標準 西醫診斷根據參考2010年美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯盟共同提出的RA分類標準[5]。貧血標準參考世界衛生組織診斷標準，貧血定義為成年男性血紅蛋白(Hb)<130 g/L，成年女性Hb<120 g/L[6]。

1.3 納入及排除標準 納入標準：符合RA、貧血診斷標準。排除標準：(1)妊娠期、哺乳期婦女及未成年患者；(2)繼發于RA以外的繼發性貧血患者；(3)合并其他風濕性疾病如干燥綜合征等；(4)實驗室指標不完善者。

1.4 治療方法 患者除使用糖皮質激素、病情抗風濕藥等治療外，均辨證使用中藥內服，依據是否使用新風膠囊內服、芙蓉膏外敷，分為對照組與研究組。

對照組： 754例，僅使用中藥內服。研究組： 497例，不僅使用中藥內服，并且聯合使用新風膠囊(Xinfeng Capsule，XFC)口服、芙蓉膏(Furong Ointment)外敷(新風膠囊由安徽省中醫院制劑中心生產，藥品批號：皖藥制Z20050062；患者每次3粒，每天3次口服)，芙蓉膏由安徽中醫藥大學第一附屬醫院制劑中心生產，批號：20130068)，清洗患處后，用芙蓉膏均勻涂抹，厚度約3 mm，紗布固定8 h后換敷1次。

1.5 數據預處理及統計學處理

1.5.1 數據預處理 (1)納入患者選取以下指標，血常規指標：紅細胞計數(RBC)、Hb；炎性指標：紅細胞沉降率(ESR)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)；免疫指標：免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、補體C3(C3)、補體C4(C4)、類風濕因子(RF)、抗環瓜氨酸肽抗體(Anti-CCP)。

2 結果

2.1 一般情況 共計1 251例RA貧血患者符合研究標準，其中對照組754例，年齡范圍18～88歲，年齡(55.45±13.91)歲；研究組497例，年齡范圍29～87歲，年齡(56.61±13.32)歲。兩組在性別、年齡方面差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般情況

2.2 兩組患者內服中藥核心處方復雜網絡分析 患者中藥核心處方采用復雜網絡分析技術，分析可知對照組核心中藥為：茯苓、丹參、陳皮、紅花、薏苡仁、山藥、桃仁、蒲公英、威靈仙、豨薟草、麥芽、澤瀉、百花蛇舌草、雞血藤、姜半夏、白術、炒谷芽、黃芪、當歸、忍冬藤、杜仲、川芎、厚樸、郁金。研究組內服核心中藥為：茯苓、紅花、丹參、陳皮、薏苡仁、蒲公英、桃仁、威靈仙、豨薟草、山藥、百花蛇舌草、澤瀉、雞血藤、炒麥芽、姜半夏、黃芩、車前草、紫花地丁、杜仲、忍冬藤、透骨草、黃芪、厚樸、白術。根據處方配伍網絡中的節點度、節點配伍的權重分布，可發現處方配伍網絡的核心節點及其配伍。見圖1,圖2。

圖1 對照組內服中藥核心處方復雜網絡圖

圖2 研究組內服中藥核心處方復雜網絡圖

2.3 兩組患者實驗室指標治療前后及差值情況比較 與本組治療前相比，兩組治療后RBC、Hb指標值均上升，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)；hs-CRP、ESR、IgA、IgG、RF、Anti-CCP、C3、C4指標數值均下降，差異有統計學意義(P<0.01)；兩組治療后IgM與治療前相比，差異無統計學意義(P>0.05)。

兩組治療前后差值相比較，研究組在升高RBC、Hb，降低hs-CRP、ESR、Anti-CCP指標方面優于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。兩組治療前后差值在IgA、IgG、RF、C3、C4方面，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者實驗室指標的變化情況

2.4 RBC、Hb、ESR、hs-CRP的隨機行走模型評價 在評價RBC方面，對照組患者綜合評價指標，行走步數為647次，行走正向增長率為0.132 1，隨機波動冪率值為0.305 9±0.078 6，在臨床療效評價方面時，以指標值乘以0.237 8為期望改善值。研究組患者行走步數為693次，行走正向增長率為0.217 8，隨機波動冪率值為0.376 4±0.120 9，在臨床療效評價方面時，以指標值乘以0.376 3為期望改善值。見表3，圖3。

表3 兩組患者RBC、Hb、hs-CRP、ESR隨機行走模型評價指標

圖3 兩組患者RBC隨機行走模型評價

在評價Hb方面，對照組患者綜合評價指標，行走步數為729次，行走正向增長率為0.154 5，隨機波動冪率值為0.366 2±0.074 3，在臨床療效評價方面時，以指標實測值乘以0.278 1為期望改善值。研究組患者行走步數為711次，行走正向增長率為0.228 1，隨機波動冪率值為0.361 6±0.134 6，在臨床療效評價方面時，以指標實測值乘以0.393 9為期望改善值。見表3,圖4。

圖4 兩組患者Hb隨機行走模型評價

在評價hs-CRP方面，對照組患者綜合評價指標，行走步數為633次，行走正向增長率為0.521 9，隨機波動冪率值為0.241 4±0.096 4，在臨床療效評價方面時，以指標實測值乘以0.275 5為期望改善值。研究組患者行走步數為621次，行走正向增長率為0.601 2，隨機波動冪率值為0.371 3±0.138 5，在臨床療效評價方面時，以指標實測值乘以0.338 9為期望改善值。見表3,圖5。

圖5 兩組患者hs-CRP隨機行走評價模型評價

在評價ESR方面，對照組患者綜合評價指標，行走步數為373次，行走正向增長率為0.428 6，隨機波動冪率值為0.282 5±0.107 4，在臨床療效評價方面時，以指標實測值乘以0.221 1為期望改善值。研究組患者行走步數為386次，行走正向增長率為0.490 1，隨機波動冪率值為0.306 0±0.122 7，在臨床療效評價方面時，以指標實測值乘以0.290 1為期望改善值。見表3，圖6。

圖6 兩組患者ESR隨機行走評價模型評價

3 討論

針對RA“脾虛”的發病特點，劉健教授提出“從脾論治”治療原則，治療采用 “健脾單元療法”，即“口服健脾化濕中藥+新風膠囊內服+芙蓉膏外敷”的治療模式。新風膠囊為劉健教授研究創立，共由黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣4味藥組成，以上藥物均有不同程度抗炎、鎮痛、調節免疫的作用；既往研究表明XFC治療 RA可能與升高 CD4+CD25+Treg，增強Foxp3、CD4、CD25等蛋白的表達，降低5-HT、CORT、TNF-α等水平，升高Notch1、Jagged1、Jagged2，降低 Notch3、Notch4、Delta1，調節 Notch 信號傳導通有關[7]。新風膠囊經臨床多年運用及研究，發現其對于活動期RA患者的關節疼痛、腫脹、壓痛數有較大程度改善[8-13]。芙蓉膏(Furong Ointment)由芙蓉葉，生南星等組成，為院內制劑，也是風濕科常用外用藥，可改善RA患者關節局部疼痛、腫脹、灼熱癥狀，有良好的清熱解毒消腫功，外敷可減輕多種急、慢性炎性反應，緩解關節疼痛，其能抑制炎癥早期血管通透性，減少滲出和水腫及后期結締組織增生[14]。既往研究發現芙蓉膏外敷聯合中藥內服患者的ESR、hs-CRP的改善，明顯優于僅使用中藥內服的患者[15]，能明顯改善活動期RA患者免疫炎性反應、氧化應激狀態、脂質代謝紊亂情況。

由表1、圖1、圖2基線資料分析顯示，兩組患者性別、年齡、兩組中藥核心處方網絡方面，差異無統計學意義(P>0.05)，兩組患者具有可比性。由表2可知，在兩組RA貧血患者存在不同程度的炎癥、免疫指標的異常，且研究組在升高RBC、Hb，降低hs-CRP、ESR、Anti-CCP指標方面優于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。隨機行走分析顯示，兩組患者RBC、Hb、hs-CRP、ESR的隨機波動冪律值提示患者上述指標的變化和患者接受的干預措施存在長程關聯，表明兩組患者所接受的治療影響紅細胞參數、免疫、炎性指標變化。通過隨機行走評價模型分析，研究組RBC、Hb、hs-CRP、ESR在隨機波動最大值、行走正向增長率、綜合改善率、綜合評價指標記錄次數、期望改善值等評價指標方面均優于對照組，反映了新風膠囊、芙蓉膏聯合中藥改善RA合并貧血患者的貧血狀態、免疫炎性指標有確切作用。