健脾益氣方聯合化療對肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌患者療效及生活質量的影響

吳健彬， 陳壯忠， 鐘麗霞， 趙紅偉， 林麗珠

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤中心，廣東廣州 510405）

為評價健脾益氣方（由六君子湯加味組成的自擬方）輔助治療肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌的效果，本研究采用回顧性真實世界研究方法，收集廣州中醫藥大學第一附屬醫院的醫院信息系統（hospital information system，HIS）中腫瘤中心于2019年2月至2020年2月收治的肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌患者的臨床數據，觀察患者生活質量與臨床癥狀的改善程度，評價患者卡氏功能狀態（KPS）評分療效和目標病灶改善療效，以期為臨床使用及推廣提供參考。結果表明，該方在提高患者生活質量、改善患者臨床癥狀、減輕化療不良反應等方面有顯著療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 采用回顧性真實世界研究方法，收集2019 年2 月至2020 年2 月廣州中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤中心收治的肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌患者，共200 例，根據診斷標準、納入標準以及排除標準進行篩選，最終共有185例患者納入本研究。其中男123 例，女62 例；年齡45～75歲，中位數年齡62.3歲；鱗癌106例，腺癌79 例。根據是否使用健脾益氣方湯藥分為觀察組98例和對照組87例。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準：參照《中國常見惡性腫瘤診治規范·第六分冊·原發性支氣管肺癌》[1]中非小細胞肺癌的診斷標準。中醫辨證標準：參照“國家中醫藥管理局‘十一五’重點專科協作組肺癌診療方案”中的證候診斷標準，中醫證型為肺脾氣虛證，伴隨咳嗽、氣短、神疲乏力、食欲不振4個主要癥狀。

1.3 納入標準 ①符合上述非小細胞肺癌診斷標準，并均經病理學和影像學確診；②中醫證型為肺脾氣虛證；③TNM 分期為3～4 期；④預計生存時間超過3個月；⑤KPS評分在50分以上；⑥心肺肝腎功能及血象相對正常；⑦依從性好，能按治療方案進行治療的患者。

1.4 排除標準 ①不符合納入標準的患者；②合并有嚴重的肝腎功能障礙、心腦血管疾病、血液系統疾病以及其他不可控制的疾病患者；③精神病患者；④妊娠期或哺乳期婦女。

1.5 治療方法 2 組患者均根據指南給予西醫內科化療治療，化療方案用多烯紫杉醇+ 順鉑（卡鉑）（DP 方案）或吉西他濱+ 順鉑（卡鉑）（GP 方案），中成藥抗腫瘤治療用艾迪注射液、康艾注射液、鴉膽子油乳注射液或復方苦參注射液。在此基礎上，觀察組給予健脾益氣方（由黨參、茯苓、白術、甘草、法半夏、陳皮、黃芪、五指毛桃、麥冬、雞內金、魚腥草、廣藿香組成）為基本方，并根據兼證情況進行加減治療。①惡心嘔吐甚者：偏寒者加干姜、旋覆花（包煎），偏熱者加黃芩、竹茹。②腹脹便秘者：加枳實、火麻仁；③腹瀉者：加生姜、肉豆蔻；④咳嗽咯痰甚者：偏寒者加紫菀、桔梗，偏熱者加黃芩、杏仁；⑤瘀象明顯者：加桃仁、丹參；⑥陰虛明顯者：加北沙參、玉竹。中藥統一由廣州中醫藥大學第一附屬醫院中藥房（中藥飲片由康美藥業生產）提供并由康美智慧藥房提供代煎服務。每日1 劑，煎煮2 次，每次煎取200 mL，分2次服用。21 d為1個療程，療程結束后評價療效。

1.6 觀察指標及療效評價

1.6.1 KPS 評分療效評價 根據治療前后KPS 評分的變化情況評估療效。KPS 評分療效評價標準：顯效：治療后KPS 評分比治療前提高20 分以上；有效：治療后KPS 評分比治療前提高10 分以上；穩定：治療后KPS 評分比治療前提高不足10 分或沒有變化；無效：治療后KPS 評分比治療前下降。KPS 評分提高率=（顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.6.2 癥狀積分評定 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[2]，據原發性肺癌癥狀分級量化表（見表1）計分。治療前后各評定1 次，主要觀察患者咳嗽、氣短、神疲乏力、食欲不振4個癥狀的變化情況，根據癥狀嚴重程度分為無、輕度、中度、重度4 級，分別計為0、1、2、3 分。分值越高，表示癥狀越嚴重。

表1 原發性肺癌癥狀分級量化表Table 1 Grading quantization for the symptoms of primary lung cancer

1.6.3 目標病灶改善療效評價 參照WHO 實體瘤治療客觀療效判定標準，根據治療前后CT 測量病灶大小進行目標病灶改善療效評價。完全緩解（CR）：所有目標病灶消失，至少維持4 周；部分緩解（PR）：基線病灶最大徑之和至少減少30%，至少維持4 周；病變進展（PD）：基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現新病灶；病變穩定（SD）：基線病灶最大徑之和有減少但未達PR或有增加但未達PD。有效率=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%；穩定率=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。

1.6.4 化療不良反應情況評價 按世界衛生組織（WHO）抗癌藥物急性亞急性分度標準分為0～Ⅳ度。0 度表示無毒性，Ⅰ度及Ⅱ度代表輕度毒性，Ⅲ度及Ⅳ度代表嚴重毒性。血液學指標包含白細胞（WBC）、中性粒細胞（NEU）、血紅蛋白（HGB）和血小板（PLT）；胃腸道反應主要觀察惡心、嘔吐等癥狀。

1.7 統計方法 采用SPSS 13.0 統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用四格表資料的χ2檢驗；不符合正態分布或方差不齊的數據組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者基線資料比較 觀察組98 例患者中，男63例，女35例；年齡45～73歲，平均（63.0±15.3）歲；病理分型：鱗癌55例，腺癌43例；患者KPS 評分為50～80 分。對照組87 例患者中，男60 例，女27 例；年齡47～75 歲，平均（64.1 ±14.8）歲；病理分型：鱗癌51例，腺癌36例；患者KPS評分為50～80分。2組患者的性別、年齡、病理分型、KPS評分等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 組患者KPS 評分療效比較 表2 結果顯示：治療1 個療程后，觀察組的KPS 評分提高率為67.3%（66/98），明顯高于對照組的34.5%（30/87），組間比較，差異有統計學意義（χ2= 23.695，P＜0.05）。表明健脾益氣方可以有效改善患者的生活質量。

表2 2組肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌患者KPS評分療效比較Table 2 Comparison of efficacy for KPS scores in the two groups of advanced NSCLC patients of lung-spleen qi deficiency syndrome [例（%）]

2.3 2 組患者治療前后癥狀積分比較 表3結果顯示：治療前，2 組患者的咳嗽、神疲乏力、氣短、食欲不振等癥狀積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的咳嗽、神疲乏力、氣短、食欲不振等癥狀積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明健脾益氣方可以有效改善患者的臨床癥狀。

2.4 2 組患者目標病灶改善療效比較 表4結果顯示：治療1個療程后，觀察組目標病灶改善療效的穩定率為63.3%（62/98），高于對照組的47.1%（41/87），但組間比較，差異無統計學意義（χ2=5.292，P＞0.05）。

2.5 2 組患者化療后不良反應情況比較 表5結果顯示：觀察組患者化療后的WBC 減少、NEU 減少、HGB 減少、PLT 減少及惡心嘔吐等不良反應發生率均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌患者治療前后癥狀積分比較Table 3 Comparison of symptom scores in the two groups of advanced NSCLC patients of lung-spleen qi deficiency syndrome before and after treatment （±s，分）

表3 2組肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌患者治療前后癥狀積分比較Table 3 Comparison of symptom scores in the two groups of advanced NSCLC patients of lung-spleen qi deficiency syndrome before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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表4 2組肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌患者目標病灶改善療效比較Table 4 Comparison of efficacy for improving target foci in the two groups of advanced NSCLC patients of lung-spleen qi deficiency syndrome [例（%）]

表5 2組肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌患者化療后不良反應情況比較Table 5 Comparison of the post-chemotherapy incidence of adverse reactions in the two groups of advanced NSCLC patients of lung-spleen qi deficiency syndrome [例（%）]

3 討論

據世界衛生組織國際癌癥研究機構（WHO/IARC）發布的GLOBOCAN 2018 全球癌癥報告，2018 年全世界新增的肺癌患者人數占惡性腫瘤新發病例的11.6%，大約為210 萬例；病死率占18.4%，約176 萬例，無論發病率還是死亡率，肺癌均居首位[3-4]。2018 年中國肺癌新發病例占惡性腫瘤新發病例的18.1%，約為77.4萬例；病死率占24.1%，約為69.1萬例[3-5]。從2000～2011年腫瘤發病率和死亡率的變化趨勢來看，我國肺癌發病率、死亡率相對保持穩定，均高居惡性腫瘤首位[6]。美國的資料[7]顯示，肺癌的總體5年相對生存率極低，只有16.3%；約75%的人，一旦確診就是晚期。我國肺癌總體5 年相對生存率僅為16.1%[8]，自2003～2015 年以來，肺癌總體5 年相對生存率不超過20%[9-10]。從近十幾年肺癌穩定的高發病率和高死亡率來看，有效地改善晚期肺癌患者的臨床癥狀，減輕化療后的毒副反應，提高患者的生活質量，控制腫瘤進展，尤為重要[11-12]。

近年來，中醫腫瘤界把提高生活質量作為晚期腫瘤的療效評價的重要指標[13-14]。本研究回顧性分析了健脾益氣方對肺脾氣虛證非小細胞肺癌的療效，研究結果顯示，聯合健脾益氣方治療的觀察組，在提高肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌患者生活質量，改善患者的咳嗽、神疲乏力、氣短、食欲不振等癥狀，減少化療后的毒副反應，控制腫瘤進展等方面，均明顯優于單純化療的對照組，值得臨床推廣應用。

中醫認為肺癌發生主要是由于正氣虛損，陰陽失調，六淫之邪乘虛而入，邪毒蘊肺，導致肺臟功能失調，肺氣阻郁，宣降失司，氣機不利，血行受阻，津液失于輸布，津聚為痰，痰凝氣滯，氣滯血瘀，瘀阻絡脈，引起痰氣瘀毒膠結，日久而形成肺積。正氣虧損（氣虛、陰虛）是肺癌發生發展的病理基礎。既往大量研究表明，肺脾同病為肺癌的主要特點，在晚期肺癌患者中表現更為明顯[15-16]。因此，本病是一種全身屬虛，局部屬實的疾病，虛則以肺脾氣虛、陰虛為多見[17]。因虛致病，因虛致實，本虛標實，故治療上應以補虛為主，以達“養正積自除”的目的。

健脾益氣方由經方六君子湯（黨參、白術、茯苓、甘草、法半夏、陳皮）加味組成。其中法半夏、陳皮、黨參、白術、茯苓、甘草合用，為陳夏六君子湯底方，具健脾益氣、燥濕化痰功效。五指毛桃（五爪龍）能健脾利濕、潤肺止咳，黃芪能健脾補氣、養肺固表。藥理研究表明[18-20]，五指毛桃、黃芪具有調節胃腸收縮運動、保護胃黏膜、抗潰瘍等作用，能有效改善機體消化功能，增加紅細胞和血紅蛋白，增強巨噬細胞吞噬功能，還可以減輕放化療對消化功能的影響。麥冬養陰生津、潤肺止咳，與黨參、麥冬合用，合生脈散之意。雞內金有消積滯、健脾胃之功效，常用治食積脹滿、嘔吐反胃，能夠減少化療的不良反應。魚腥草功能清熱解毒，消癰排膿。廣藿香能芳香化濁，和中止嘔。藥理研究[21-24]表明，法半夏、陳皮、廣藿香等具有保護胃黏膜、調節胃腸運動的功效。全方合用，既有健脾益氣、潤肺養陰等扶正固本的作用，又有清肺解毒、祛痰散結等祛邪消瘤的功效。

因此，由經方六君子湯加味組成的健脾益氣方，能有效地改善肺脾氣虛證晚期肺癌患者的臨床癥狀，減輕化療后的毒副反應，提高患者的生

活質量，控制腫瘤進展，顯示出中醫藥治療腫瘤“帶瘤生存”的獨特優勢。