解毒消瘰方聯合化療治療非霍奇金淋巴瘤的臨床療效觀察

張宇， 許曉娜， 俞麗虹， 朱妮， 沈建平

（1.浙江中醫藥大學附屬第一醫院血液科，浙江杭州 310006；2.浙江中醫藥大學第一臨床醫學院，浙江杭州 310053）

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）發病率高、異質性強，大劑量化療聯合自體造血干細胞移植是高危患者目前常用的治療方法，但仍有部分患者經治療后出現原發耐藥或遠期復發[1]。本課題組從中醫角度出發，結合本中心數十年的臨床經驗，創立了“解毒消瘰方”，在臨床聯合化療治療本病，取得了比較滿意的療效。前期研究[2]證明，解毒消瘰方治療非霍奇金淋巴瘤療效確切，可改善臨床癥狀，減輕毒副反應。乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）作為一種細胞內糖酵解酶，分布于心、肝、腎等人體各器官內[3]。當組織發生惡變時，腫瘤細胞失去調控，LDH合成增多，導致血清中LDH 水平升高[4]。β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）是細胞膜上組織相容性抗原的輕鏈結構，主要由淋巴細胞產生，主要表達在淋巴細胞和單核細胞系統，當機體發生惡性淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤等病變時，β2-MG 從輕鏈結構上脫落，導致血清β2-MG水平升高[5]。因此，血清LDH、β2-MG水平可在一定程度上預示惡性淋巴瘤的發生。本研究主要觀察解毒消瘰方聯合化療治療非霍奇金淋巴瘤的臨床療效及其對血清LDH和β2-MG水平的影響，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2017年1月～2019年12 月在浙江中醫藥大學附屬第一醫院血液科接受治療的明確診斷為非霍奇金淋巴瘤的患者，共60 例。按就診先后順序，采用隨機數字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各30例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷、分類與分期標準 參照2008年世界衛生組織（WHO）關于淋巴瘤的診斷和分類標準，以及按Ann Arbor 分期標準進行疾病分期，并依據國際預后指數（international prognostic index，IPI）評分系統評價危險度[6]。

1.2.2 納入標準 ①符合上述非霍奇金淋巴瘤診斷和分類標準，并均經病理活檢證實；②均為初治患者；③性別不限，年齡18～75 歲；④預計生存期≥3個月；⑤知情并同意參加本研究的患者。

1.2.3 排除標準 ①合并有嚴重的心腦血管、肝、腎、造血系統及免疫系統疾病的患者；②精神病患者；③合并有嚴重的不可控制的感染、出血等疾病的患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤過敏體質及對本研究用藥過敏的患者；⑥患有其他引起血清LDH及β2-MG水平升高的疾病患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予常規化療，即根據2016年美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南選擇不同病理類型非霍奇金淋巴瘤的化療方案[6]，包括R-CHOP、R-COP、DA-EPOCH 等方案，3周為1個療程，連續進行4個療程的化療。

1.3.2 治療組 在對照組基礎上聯合解毒消瘰方治療。方藥組成：蛇六谷12 g，紫菀9 g，半枝蓮15 g，藤梨根12 g，桔梗9 g，前胡12 g，茯苓15 g，白術15 g，山海螺15 g，蛇莓12 g。兼往來寒熱、肝膽有熱者，加柴胡10 g，炒梔子6 g，牡丹皮10 g；見胸脅滿痛、氣郁重者，加青皮10 g，厚樸6 g；見倦怠乏力、正氣虧虛者，加炙黃芪15 g，生曬參6 g；見潮熱盜汗陰虧者，加麥冬12 g，沙參12 g。上述中藥均由浙江中醫藥大學附屬第一醫院提供。每日1劑，常規煎取300 mL，分早晚2次溫服，3周為1個療程，連續服用4個療程。

1.3.3 支持治療 ①化療期間，常規給予對癥、止吐處理。②2組患者治療期間若中性粒細胞絕對值＜1.0×109/L，則予重組人粒細胞集落刺激因子注射液（商品名：惠爾血，日本麒麟鯤鵬生物藥業有限公司產品生產；批準文號：國藥準字S20010063）5～10 μg·kg-1皮下注射，每天1次，直至中性粒細胞絕對值＞1.0×109/L。③治療期間若出現粒細胞缺乏和（或）發熱的患者，預防性給予抗生素治療，可根據藥敏試驗或經驗選擇抗生素。

1.4 觀察指標及療效評價

1.4.1 近期療效 參照Lugano淋巴瘤療效評定標準[7]。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤消失并至少維持4周以上；部分緩解（partial response，PR）：腫塊縮小＞50%，并維持4 周以上；穩定（stable disease，SD）：腫塊縮小＜50%或增大＜25%，無新病灶出現；進展（progressive disease，PD）：腫塊增大＞25%或有新病灶出現。總緩解率=（CR例數＋PR例數）/總病例數×100%。

1.4.2 血清LDH 及β2-MG 水平檢測 所有患者睡前禁食，次日清晨空腹抽靜脈血，分別于治療前及每個療程結束后測定血清LDH 及β2-MG 水平。血清LDH 采用全自動生化分析儀測定，血清β2-MG采用放射免疫分析法測定。

1.5 統計方法 應用SPSS 11.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數± 標準差（± s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組設計t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異統計學意義。

2 結果

2.1 2 組非霍奇金淋巴瘤患者的基線資料比較 治療組30 例患者中，男15 例，女15 例；年齡19～73 歲，中位年齡42 歲；對照組30 例患者中，男18 例，女12 例；年齡25～75 歲，中位年齡43 歲。2 組患者的病理分型、Ann Arbor 疾病分期、危險度（IPI評分情況）等見表1。經統計學分析，2組患者的性別、年齡、病理類型、Ann Arbor 疾病分期及危險度（IPI 評分情況）等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 2組非霍奇金淋巴瘤患者的病理類型、疾病分期及IPI評分情況比較Table 1 Comparison of pathological classification，disease staging and IPI scores of non-Hodgkin’s lymphoma patients in the two groups

2.2 2 組非霍奇金淋巴瘤患者近期療效比較 表2結果顯示：經治療4個療程后，治療組的總緩解率為86.67%（26/30），對照組為83.33%（25/30）；2 組患者的近期療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 2 組非霍奇金淋巴瘤患者治療前后血清LDH及β2-MG水平比較 表3結果顯示：治療前，2組患者的血清LDH及β2-MG水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。經治療2～4 個療程后，2 組患者的血清LDH及β2-MG水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且治療組在治療4 個療程后對血清LDH 及β2-MG 水平的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組非霍奇金淋巴瘤患者近期療效比較Table 2 Comparison of short-term efficacy for non-Hodgkin’s lymphoma patients in the two groups[例（%）]

表3 2組非霍奇金淋巴瘤患者治療前后血清LDH及β2-MG水平比較Table 3 Comparison of serum LDH and β2-MG levels of non-Hodgkin’s lymphoma patients in the two groups （±s）

表3 2組非霍奇金淋巴瘤患者治療前后血清LDH及β2-MG水平比較Table 3 Comparison of serum LDH and β2-MG levels of non-Hodgkin’s lymphoma patients in the two groups （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

檢測指標LDH（U·L-1）β2-MG（μg·L-1）組別治療組對照組治療組對照組例數（例）30 30 30 30治療前491.09±77.02 480.45±76.49 4 523.52±511.98 4 608.05±623.30療程1 412.57±74.41 400.70±81.21 4 226.13±526.43 4 096.77±567.61療程2 373.21±74.03①379.26±105.80①3 820.90±771.47①3 818.45±784.19①療程3 330.49±91.54①350.96±131.49①3 459.26±1 045.14①3 611.72±969.02①療程4 235.63±132.95①②314.94±168.74①2 576.17±1 389.32①②3 278.37±1 240.88①

3 討論

目前認為，非霍奇金淋巴瘤的發生是在病毒、細菌感染、免疫抑制、環境污染、遺傳等因素綜合作用下，淋巴細胞缺少自身調控并產生無限增殖而引發的疾病[8]，可能與NF-κB（nuclear factor κB）、PD-1/PD-L1（programmed cell death-1/programmed cell death-ligand 1）等通路相關[9-10]。現代醫學對該病的治療措施主要包括化療、α-干擾素、自體/異基因干細胞移植、小分子靶向藥物治療等。雖然在上述方案的綜合治療后，大部分患者能取得較好的治療效果，但對于一些特殊病理類型或具有特殊基因突變的淋巴瘤，療效仍不理想，患者可能出現復發耐藥進而危及生命[11-17]。

中醫有著先天的免疫調節優勢[18]，同時能對放化療起到增效減毒的作用，因此，筆者期望通過本研究以發掘具有潛在抗淋巴瘤活性的中藥。非霍奇金淋巴瘤常以局部淋巴結腫大為特征，屬于中醫“石疽”“惡核”“痰核”等范疇。本研究團隊研習了古今醫案及相關文獻，并結合本中心數十年的臨床經驗，認為正氣不足是淋巴瘤發病的根本[2]，正所謂：“邪之所湊，其氣必虛”“正氣不足而后邪氣踞之”；而“毒”是淋巴瘤發病的重要病因。毒有內外之別，外毒指外感之“疫毒”“溫毒”等；內毒則是指因臟腑功能紊亂、氣血陰陽失調而產生的“痰毒”“瘀毒”和“火毒”等。依據以上理論，筆者創立了“解毒消瘰方”，該方由蛇六谷、蛇莓、紫菀、半枝蓮、藤梨根、桔梗、前胡、茯苓、白術、山海螺等中藥組成。方中半枝蓮、藤梨根清熱解外來邪毒；蛇六谷、紫菀辛溫化痰消瘰以解“痰毒”；桔梗、前胡、蛇莓理氣消滯散瘀以解“瘀毒”；山海螺益氣養陰、滋陰降火以解“火毒”，茯苓、白術扶助正氣。綜合整方，以解外感邪毒和內存痰毒、瘀毒、火毒為要，同時結合扶助正氣、消瘰解毒，以達補虛攻實、標本兼顧的目的，故臨床用之，常可取得滿意的療效。現代研究已證實，紫菀分離出的表無羈萜醇對小鼠艾氏腹水癌有抑瘤作用，分離出的環肽類化合物對S180 有抗腫瘤活性；蛇六谷藥敏試驗對賁門癌、結腸癌癌細胞敏感，美藍試管法試驗對白血病細胞有抑制作用；半枝蓮制劑對W256、U14 等動物腫瘤均有一定抑制作用；前胡所含的樺木醇400 mg/kg 時對大鼠瓦克Z56 肌注腫瘤系統有邊緣抗腫瘤活性；山海螺提取物對s180肉瘤小鼠有明顯抑瘤作用。

LDH 是一種細胞內糖酵解酶，分布于機體所有細胞的胞質內，其血清水平可反映細胞代謝、增殖等特性。有研究[4]報道，在多種器官病變以及惡性腫瘤患者中發現血清LDH 水平升高，但具體機制尚未完全明確。有學者認為，由于腫瘤細胞糖酵解水平高于正常組織，因此LDH 水平也升高；同時，由于腫瘤細胞的代謝率加快，以及細胞膜的通透性改變等原因，導致癌組織酶釋放入血，破壞血循環中酶的平衡，從而導致血清中酶活性升高[5]。血清中β2-MG濃度相對穩定，主要由淋巴細胞產生，在單核細胞、淋巴細胞表面尤為豐富，可經腎小球濾過，被近曲小管重吸收。當機體發生病變時，β2-MG 脫落進入血循環，使血清β2-MG 水平升高。因此，淋巴瘤患者血清β2-MG 水平的持續升高，提示了腫瘤的負荷不斷增大[19-20]。

本研究結果提示，中藥聯合化療的治療組在治療非霍奇金淋巴瘤方面的總緩解率與單純化療的對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），這可能與中藥發揮抗腫瘤作用的起效時間較長，而本研究的觀察終點時間相對較短有關。但本研究結果提示，治療4個療程后，治療組患者血清LDH及β2-MG水平均較對照組明顯下降（P＜0.05）。而血清LDH 水平被認為是彌漫性大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）最獨立的預后因素之一[3]，血清β2-MG水平亦是反映淋巴瘤腫瘤負荷的敏感指標[13]。說明解毒消瘰方聯合化療治療非霍奇金淋巴瘤，能在客觀上降低腫瘤負荷而發揮抗腫瘤作用。上述結果也提示我們需要進一步觀察解毒消瘰方抗淋巴瘤的遠期療效，同時探索該方的抗腫瘤機制及具體的作用靶點。