溫陽疏肝化痰法治療橋本甲減合并抑郁狀態(tài)的臨床研究

付仁婷， 季兵， 張琪， 鄭舒寧， 杜順棠

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510006；2.廣東祈福醫(yī)院，廣東廣州 511495）

橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）是一種臨床上常見的甲狀腺自身免疫性疾病，本病常伴有高滴度的甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）。其患病率逐年增多，女性發(fā)病率是男性的5 倍左右[1]。該病起病隱匿，病程較長，隨著自身免疫性炎癥的破壞，橋本甲狀腺炎患者中約30%以上出現(xiàn)甲狀腺功能減退（hypothyroidism）[1]。這類橋本甲狀腺炎伴甲狀腺功能減退（簡稱橋本甲減）患者多伴有情緒抑郁狀態(tài)，給患者帶來較大的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，臨床上西醫(yī)對該病治療方法是甲狀腺激素替代療法聯(lián)合抗抑郁藥物治療，抗抑郁藥物不良反應(yīng)較多，且患者對抗抑郁藥物具有抵觸情緒。中醫(yī)藥在緩解該病的臨床癥狀上具有獨(dú)特優(yōu)勢，為治療橋本甲減合并抑郁狀態(tài)提供了新的途徑[2-3]。本研究旨在探討溫陽疏肝化痰法中藥治療橋本甲減合并抑郁狀態(tài)的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2018年12月～2020年1月在廣東祈福醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院部就診的陽虛肝郁痰濁型橋本甲減合并抑郁狀態(tài)的患者，共60 例。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組各30 例。本研究經(jīng)廣東祈福醫(yī)院倫理委員會同意，并且所有納入研究的患者均已簽署相關(guān)的知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會編寫的《中國甲狀腺疾病診治指南》[4]制定，符合橋本甲減的臨床癥狀和體征，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性，血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）濃度低下，促甲狀腺激素（TSH）濃度升高。橋本甲減抑郁狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分（2017 年版）。總分＜7分為正常；總分在7～17分為可能有抑郁癥；總分在17～24 分為肯定有抑郁癥；總分＞24 分為嚴(yán)重抑郁癥。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]，結(jié)合臨床辨證屬陽虛肝郁痰濁型。主癥：頸前癭腫，情志抑郁，倦怠乏力；次癥：畏寒肢冷，食少納呆，脘脅脹痛；舌脈：舌質(zhì)淡，舌體胖大，邊有齒痕，苔薄白，脈弦滑或沉弦。具備主癥2項(xiàng)、次癥2項(xiàng)及以上者，結(jié)合舌苔、脈象即可診斷。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合橋本甲減的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，7分＜HAMD評分＜30分，且中醫(yī)辨證為陽虛肝郁痰濁型；②年齡在18～60 歲之間，有獨(dú)立的行動能力；③無合并嚴(yán)重的心腦血管、肝腎系統(tǒng)和造血系統(tǒng)疾??；④愿意參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②妊娠期或哺乳期婦女；③存在研究藥物使用禁忌癥的患者；④過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏的患者；⑤依從性差，不按規(guī)定服藥，或自行加用其他有治療作用的藥物，從而影響療效判定的患者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 給予口服左旋甲狀腺素鈉治療。用法：左旋甲狀腺素鈉[商品名：優(yōu)甲樂；默克雅柏藥業(yè)（中國）有限公司，批準(zhǔn)文號：進(jìn)口注冊證H20040357；規(guī)格：50 μg× 100 片/盒]，口服，每日1次，于早餐前服用，一般最初劑量為每日25～50 μg，根據(jù)患者血清FT3、FT4及TSH水平調(diào)整用藥劑量，可每隔2～4周增加25～50 μg，最大劑量≤150 μg/d。

1.4.2 治療組 在常規(guī)左甲狀腺素鈉片治療的基礎(chǔ)上，給予中藥溫陽疏肝化痰法治療。用法：溫陽疏肝化痰湯（由柴胡、白芍、香附、肉桂、巴戟天、干姜、黃芪、茯苓、夏枯草、浙貝母、炙甘草等中藥組成，所有中藥均由廣東祈福醫(yī)院中藥房提供），每天1 劑，常規(guī)煎取300 mL，分早晚2 次溫服。

1.4.3 療程 2組患者均以4周為1個療程，連續(xù)治療3個療程。

1.5 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 療效性指標(biāo) 觀察2 組患者治療前和治療12周后血清FT3、FT4、TSH水平，TGAb、TPOAb滴度以及HAMD評分的變化情況。

1.5.2 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]，采用中醫(yī)證候積分法，即根據(jù)治療前后臨床癥狀和體征的變化情況來判定療效：證候積分減分率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分× 100%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減分率≥70%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減分率為30%～70%；無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，證候積分減分率＜30%。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.5.3 安全性指標(biāo) 觀察2 組患者在試驗(yàn)過程中是否出現(xiàn)與治療藥物有關(guān)的過敏現(xiàn)象及其他嚴(yán)重不適癥狀，并于治療前后檢測2 組患者的血、尿、大便常規(guī)和肝、腎功能等安全性指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者基線資料比較 治療組30 例患者中，男9例，女21例；平均年齡為（35.35±10.21）歲；平均病程為（1.56±0.72）年。對照組30例患者中，男7例，女23例；平均年齡為（32.59±10.57）歲；平均病程為（1.49 ± 0.65）年。2 組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 組患者治療前后血清FT3、FT4、TSH 及TGAb、TPOAb 水平比較 表1 結(jié)果顯示：治療前，2 組 患 者 血 清FT3、FT4、TSH 及TGAb、TPOAb 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者血清FT3、FT4、TSH 及TGAb、TPOAb 水平均較治療前明顯改善（P＜0.05），且 治 療 組 對 血 清FT3、FT4、TSH 及TGAb、TPOAb 水平的改善作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 2 組患者治療前后HAMD 評分比較 表2 結(jié)果顯示：治療前，2組患者HAMD評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的HAMD 評分較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組對HAMD 評分的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 2 組患者中醫(yī)證候療效比較 表3 結(jié)果顯示：治療12周后，治療組的總有效率為93.3%（28/30），對照組為46.7%（14/30），組間比較，治療組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組橋本甲減合并抑郁狀態(tài)患者治療前后血清FT3、FT4、TSH及TGAb、TPOAb水平比較Table 1 Comparison of serum FT3，F(xiàn)T4，TSH levels and TGAb and TPOAb titers in the two groups of Hashimoto hypothyroidism patients complicated with depressive disorder before and after treatment （±s）

表1 2組橋本甲減合并抑郁狀態(tài)患者治療前后血清FT3、FT4、TSH及TGAb、TPOAb水平比較Table 1 Comparison of serum FT3，F(xiàn)T4，TSH levels and TGAb and TPOAb titers in the two groups of Hashimoto hypothyroidism patients complicated with depressive disorder before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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表2 2組橋本甲減合并抑郁狀態(tài)患者治療前后HAMD評分比較Table 2 Comparison of HAMD scores in the two groups of Hashimoto hypothyroidism patients complicated with depressive disorder before and after treatment（±s，分）

表2 2組橋本甲減合并抑郁狀態(tài)患者治療前后HAMD評分比較Table 2 Comparison of HAMD scores in the two groups of Hashimoto hypothyroidism patients complicated with depressive disorder before and after treatment（±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

?

表3 2組橋本甲減合并抑郁狀態(tài)患者中醫(yī)證候療效比較Table 3 Comparison of efficacy for TCM syndrome in the two groups of Hashimoto hypothyroidism patients complicated with depressive disorder [例（%）]

2.5 安全性評價 試驗(yàn)過程中，2 組患者均未出現(xiàn)與治療藥物有關(guān)的過敏現(xiàn)象及其他嚴(yán)重不適癥狀，并且2組患者的血、尿、大便常規(guī)和肝、腎功能等安全性指標(biāo)均無異常改變。

3 討論

甲狀腺激素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育及生理功能關(guān)系密切，甲狀腺激素可能是通過影響多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺（5-HT）及γ-氨基丁酸（GABA）系統(tǒng)等來調(diào)節(jié)基因表達(dá)和影響細(xì)胞內(nèi)信號通路及神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)[6-7]。既往多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，甲狀腺功能異常的患者較甲狀腺功能正常人群發(fā)生抑郁癥狀的可能性更大。如張建等[8]觀察483例抑郁癥患者，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生率為5.2%，甲狀腺功能減退發(fā)生率為13.3%。Aslan S等[9]研究指出，如果出現(xiàn)高水平的TSH，10年后患抑郁癥的可能性很大，而且與性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)等無明顯相關(guān)性。因此，在臨床工作中關(guān)注橋本甲減伴發(fā)的精神癥狀尤為重要。

根據(jù)橋本甲減合并抑郁狀態(tài)的臨床表現(xiàn)，祖國醫(yī)學(xué)將其歸為“癭病”“虛勞”“郁證”等范疇，并且認(rèn)為其發(fā)病與肝、脾、腎臟密切相關(guān)?！稘?jì)生方·癭瘤論治》記載：“夫癭瘤者，多由喜怒不節(jié)，憂思過度，而成斯疾焉。”由于患者多平素情志不舒，肝氣郁結(jié)，又因甲狀腺所處位置為足厥陰肝經(jīng)所過，因此，該病的發(fā)生與肝臟關(guān)系尤為密切。肝郁橫逆犯脾，致使脾虛津液失布，痰凝氣滯，搏結(jié)于頸前而發(fā)為本病。同時，橋本甲減多見于橋本甲狀腺炎的后期，患者往往久病氣虛、命門之火不足，先后天同病，最終形成氣滯痰凝等致病因素。

基于此，筆者確立了疏肝理氣、溫補(bǔ)脾腎、行氣化痰的治療原則。自擬方溫陽疏肝化痰湯中以柴胡、白芍同用，體現(xiàn)“肝臟體陰用陽”的生理特點(diǎn)，為調(diào)肝的常用組合；香附加強(qiáng)柴胡疏肝解郁之功；肉桂、巴戟天、干姜先后天同補(bǔ)，溫補(bǔ)脾腎陽氣；黃芪、白術(shù)益氣健脾，助運(yùn)化以祛痰濕，茯苓理氣健脾化濕，夏枯草、浙貝母化痰散結(jié)；甘草調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明：柴胡皂苷作為柴胡的有效成分，其抗抑郁作用與降低大腦海馬區(qū)乙酰膽堿酯酶（AChE）活性、抑制大腦組織海馬區(qū)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（ChAT）蛋白的表達(dá)、減少大腦海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡有關(guān)[10]。白芍可以減少自身免疫性甲狀腺炎大鼠甲狀腺組織淋巴細(xì)胞浸潤，改善炎性反應(yīng)，抑制大鼠自身抗體TGAb 和TPOAb 的形成[11]。巴戟天可通過減少海馬區(qū)神經(jīng)元損傷，調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)可塑性，直接增強(qiáng)5-HT神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)和減少腦組織氧化損傷等以達(dá)到抗抑郁的作用[12]。夏枯草的活性化學(xué)成分有多糖、有機(jī)酸、黃酮等，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)等藥理作用，對甲狀腺疾病具有顯著的療效[13]。

本研究結(jié)果顯示，治療12 周后，治療組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組，且治療組在改善血清FT3、FT4、TSH 及TGAb、TPOAb 水平和降低HAMD 評分方面均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。同時，試驗(yàn)過程中，2 組患者均未出現(xiàn)與治療藥物有關(guān)的過敏現(xiàn)象及其他嚴(yán)重不適癥狀。說明在治療橋本甲減合并抑郁狀態(tài)方面，將溫陽疏肝化痰法與左甲狀腺素鈉片聯(lián)合應(yīng)用，可充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢，能有效糾正患者的甲狀腺功能，降低甲狀腺抗體滴度，改善患者的抑郁狀態(tài)，且臨床用藥安全，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。