百令膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎病臨床療效及安全性的Meta分析

龔麗， 黃寅鑾， 謝韶妍， 陳玉甜， 王桂娟， 謝君成

（1.廣州中醫藥大學附屬寶安中醫院糖尿病科，廣東深圳 518100；2.廣州中醫藥大學2018級碩士研究生，廣東廣州518100；3.廣州中醫藥大學2017級碩士研究生，廣東廣州 518100）

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病常見的微血管并發癥，是引起終末期腎病的主要原因[1]。糖尿病腎病起病平緩，臨床上早期不易被發現，患者一旦進入大量蛋白尿期，發展至終末期腎病的速度將大幅加快。因此，早期診斷及治療對提高糖尿病腎病患者生活質量和延長患者生存期有著重要的意義[2]。目前，糖尿病腎病的治療無特效藥，其防治主要采用綜合治療，中西醫結合治療糖尿病腎病已逐漸受到重視和關注[2]。百令膠囊為補益類中成藥，具有補肺腎、益精氣之功效。已有研究證實百令膠囊可緩解糖尿病患者的腎功能損傷，延緩血小板聚集，改善糖尿病患者腎臟的微循環水平，進而降低患者尿蛋白的排泄，保護腎臟功能[3-4]。百令膠囊在臨床上應用較廣，常與血管緊張素轉換酶受體抑制劑類（ARB）藥物聯合使用。本研究收集百令膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎病的隨機對照試驗進行Meta分析，以期從循證醫學的角度來評價其臨床療效，現將結果報道如下。

1 資料及方法

1.1 文獻檢索策略 根據Cochrane 協作網發布的隨機對照試驗（RCT）的檢索策略來進行檢索[5]。在中國知網（CNKI）、維普（VIP）中文科技期刊數據庫、萬方（Wanfang）數據庫、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）[6]，以中文“糖尿病腎病”“百令膠囊”“纈沙坦”為檢索詞進行檢索，檢索式為“糖尿病腎病”和/或“百令膠囊”和/或“纈沙坦”；在Embase 數據庫和PubMed 數據庫中，以英文“diabetic kidney disease”“Bailing Capsules”為檢索詞進行檢索，檢索式為“diabetic kidney disease”OR“Bailing Capsules”，檢索方式不受發表類型限制。以上各數據庫的檢索年限為各庫建庫時間至2019年3月之前。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 ①研究類型：已經公開發表的關于百令膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎病的隨機對照試驗的文獻，不限語言種類、不限研究地域。②研究對象：納入文獻的所有患者符合2014 年版《糖尿病腎病防治專家共識》中糖尿病腎病的診斷標準[2]。研究對象不限性別、年齡、地域、種族以及疾病進程。③干預措施：2組患者均采取常規控制血糖、飲食、健康教育和自我監測血糖等基礎糖尿病防治措施。在此基礎上，對照組患者采用口服纈沙坦（80 mg，qd）治療，觀察組患者采用百令膠囊（4 粒，tid）聯合纈沙坦（80 mg，qd）進行治療， 2 組療程均為4～16 周。④結局指標：主要指標為24 h 尿蛋白量（24hUP）、血肌酐（Scr），次要指標為血尿素氮（BUN）。

1.2.2 文獻排除標準 ①非RCT 類的研究文獻，如文獻綜述、個案報道、細胞或動物類基礎研究等；②重復報道或者未公開發表的文獻以及醫學研究；③無法獲取全文的文獻。

1.3 資料提取 由2 名研究者分別獨立檢索文獻并進行資料提取。采用閱讀全文或者文獻摘要的方法檢出符合納入標準的文獻，出現意見分歧時則通過討論來達成共識，意見分歧無法達成一致時通過請教相關專家討論解決。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、主題詞或關鍵詞、發表雜志及時間等；②評價RCT 質量的關鍵要素，包括隨機化方法的選擇、盲法的采用、分配隱藏等；③觀察組與對照組的基線是否一致，包括納入例數、年齡、病程與疾病分期等；④檢測方法、結局指標、不良反應等。

1.4 文獻質量評估 納入研究文獻的質量評價由兩位研究員獨立采用Cochrane 協作網推薦的偏倚風險（risk of bias，ROB）[5]評價方法進行評估判斷。

1.5 統計方法 采用RevMan 5.3軟件和STATA軟件進行效應模型的Meta 分析。分析指標為二分類變量時，采用相對危險度（RR）和95%可信區間（95%CI）為分析統計量；分析指標為連續變量時，采用均方差（MD）和95%可信區間（95%CI）作為分析統計量。采用χ2檢驗進行異質性檢驗，若I2≤50%且P ≥0.1，則說明各納入文獻異質性低，選用固定效應模型進行分析；若I2＞50%且P＜0.1，在排除臨床異質性后，則說明各納入文獻異質性高，采用隨機效應模型，需考慮開展敏感性分析及根據結局指標和療程的不同進行亞組分析。敏感性分析采用逐一排除文獻法，逐一排除文獻后得出的結論若一致，則提示本研究的結果是穩健的。偏倚檢驗采用Begg’s 檢驗方法，若P＞0.05，則說明不存在發表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻的一般情況 依據檢索策略共檢索獲得相關文獻218 篇；通過閱讀文章標題和文章摘要剔除觀察類研究、細胞或動物等基礎研究、病例報告、綜述或文摘、經驗總結、重復題錄等文獻總計206 篇，最終剩下12 篇；通過閱讀全文來剔除結局指標與納入標準不符的文獻2篇，最終共納入文獻10篇[7-16]，合計782 例。納入文獻的病例均為2 型糖尿病。文獻檢索結果見圖1，文獻基本特征見表1。

圖1 百令膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎病的文獻檢索結果Figure 1 Literature screening results for RCTs of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

表1 納入的百令膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎病文獻的基本特征Table 1 General data of the included RCTs of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease （±s）

表1 納入的百令膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎病文獻的基本特征Table 1 General data of the included RCTs of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease （±s）

a：百令膠囊+纈沙坦；b：纈沙坦。①：24 h尿蛋白量（mg/d）；②：血肌酐（μmol/L）；③：尿素氮（mmol/L）。-：表示未說明

納入研究單國浩2012[7]武莉2014[8]何曉娟2017[9]婁鵬華2010[10]曹黎明2012[11]王小紅2015[12]沈生妹2012[13]沈元麗2011[14]陳芳2010[15]曹小川2015[16]例數（觀察組/對照組，例）30/30 30/30 67/67 31/31 18/18 60/60 46/40 40/40 18/26 45/45年齡（觀察組/對照組，歲）（52±15）/（52±14）57.3±9.4（55.6±6.6）/（56.1±6.4）（61±10）/（60±8）（51～79）/（51～77）（57±6.5）/（54±8.9）65.2±15.8-36～73（57.8±6）/（57.4±6.1）分期Ⅳ期Ⅲ期---Ⅲ期--Ⅲ期Ⅲ期病程（觀察組/對照組，年）（5～22）/（5～20）2～16（10.6±3.7）/（11.2±3.7）（10±2.6）/（9±3.0）-（7.2±2.9）/（7.6±3.3）5～15-8.4±3.6（10.3±4.9）/（10.6±4.4）干預藥物觀察組a a a a a a a a a a對照組b b b b b b b b b b療程（周）14 12 12 4 12 14 12 12 8 16結局指標①②③①②①②③①②③①②③①②③①①①①②③

2.2 文獻質量評價結果 根據Cochrane 協助網的偏倚風險評估方法進行。分析結果顯示納入研究存在不同程度的偏倚，其中2 篇未提及隨機化，1 篇未提及分配隱藏，盲法均未提及，整體偏倚風險為中低風險。納入文獻的偏倚風險評估見圖2與圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 24 h 尿蛋白量 所有納入的研究均觀察了24 h 尿蛋白量。χ2檢驗結果顯示，I2= 92%（＞50%），P＜0.000 01，說明納入文獻間存在異質性，故選擇隨機效應模型。由圖4可知，應用百令膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎病的觀察組的24 h尿蛋白量顯著低于對照組[MD = -1.71，95% CI（-2.30，-1.12），P＜0.000 01]。根據療程和病程的不同，進行亞組分析。亞組分析結果顯示觀察組的24 h尿蛋白量仍顯著低于對照組[MD=-1.46，95%CI（-2.22，-0.69），P=0.000 02]，結果見圖5。

2.3.2 血肌酐 6項研究觀察了血肌酐水平。χ2檢驗結果顯示，I2=96%（＞50%），P＜0.000 1，說明納入文獻間存在異質性，故選擇隨機效應模型。由圖6 可知，應用百令膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎病的觀察組的血肌酐水平顯著低于對照組[MD=-13.24，95%CI（-23.81，-2.68），P=0.01]。

2.3.3 血尿素氮 6 項研究觀察了血尿素氮水平。χ2檢驗結果顯示，I2= 79%（＞50%），P =0.000 2，說明納入文獻間存在異質性，故選擇隨機效應模型。由圖7可知，應用百令膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎病的觀察組的血尿素氮水平顯著低于對照組[MD=-1.43，95%CI（-1.68，-1.18），P＜0.000 01]。

圖3 百令膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎病的各項納入文獻的偏倚風險評估結果Figure 3 Results for the risk of bias assessment of each of the included studies of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

圖4 百令膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎病的24 h尿蛋白量的森林圖Figure 4 Forest plot of 24-hour urinary protein in the included studies of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

圖5 百令膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎病的24 h尿蛋白量的亞組分析森林圖Figure 5 Forest plot of subgroup analysis of 24-hour urinary protein in the included studies of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

圖6 百令膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎病的血肌酐的森林圖Figure 6 Forest plot of serum creatinine in the included studies of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

圖7 百令膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎病的血尿素氮的森林圖Figure 7 Forest plot of blood urea nitrogen in the included studies of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

2.3.4 敏感性分析 24 h 尿蛋白量、血肌酐、血尿素氮均存在異質性高的現象，需要進行敏感性分析。逐一剔除單個研究對總效應值的影響，發現所有研究均勻分布在總合并效應量的兩側，提示單篇研究對合并結果影響不大，故認為本次研究合并結果較為穩定。逐一排除單篇文獻后得出的結論一致，提示本研究的結果較穩健。

2.3.5 安全性分析 2 項研究[8，15]報道了不良反應（胃腸道反應如惡心與胃不適等），常規對癥處理后不良反應癥狀均得到緩解，未導致患者退出；觀察組和對照組的不良反應率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。其余8 篇未提及不良反應或未出現不良反應。

2.3.6 發表偏倚檢驗 采用Begg’s檢驗評估發表偏倚，結果顯示P＞0.05，提示不存在顯著的發表偏倚，見圖8。

3 討論

圖8 百令膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎病的納入文獻的發表偏倚分析Figure 8 Publication bias assessment for the included studies of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

3.1 糖尿病腎病研究現狀探討 現代醫學認為糖尿病腎病最主要的病理變化是腎小球發生結節性或彌漫性硬化。多種高危因素如血糖控制差、持續高血壓、吸煙人群以及家族性糖尿病腎病等可導致糖尿病腎病的發生。近年來，糖尿病以及糖尿病腎病確診人數持續增加。世界衛生組織（WHO）的流行病學報告表明，預計20 年后全世界糖尿病患者數量將超過3.5 億，而糖尿病腎病的患者數量估計超過1億。糖尿病腎病作為2型糖尿病最常見的并發癥，已逐漸成為導致終末期腎病的常見原因[17]。

糖尿病腎病的發病機制較多，常見的發病機制包括遺傳因素、糖代謝異常、脂質代謝異常、微循環障礙、細胞因子作用和炎性反應等多種因素[18]。各種因素之間相互轉化并相互影響，發病機制復雜，故現代醫學在治療時從整體入手，并根據發病機理的不同給予特殊的干預，這與中醫的整體觀念、辨證論治相吻合。

3.2 百令膠囊聯合纈沙坦的臨床療效 本Meta分析表明，百令膠囊聯合纈沙坦能夠顯著降低糖尿病腎病患者24 h 尿蛋白量、血肌酐、血尿素氮，同時所有納入文獻均未有明顯的不良反應報道，提示百令膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎病是有效且安全的。

本Meta 分析中，偏倚風險評估方面，2 篇納入文獻未詳細記載隨機分組的具體方法，1篇未記載分配隱藏，不能排除選擇性偏倚； 盲法方面，醫生、受試者、評估者的雙盲設計缺乏相關的詳細描述；對于失訪脫落患者，納入文獻均明確描述。整體而言，納入文獻的風險評估為中低風險，無高風險，整體質量可靠。敏感性分析發現，納入文獻的研究結果是穩健的；發表偏倚檢查說明無顯著的發表偏倚。在安全性方面，百令膠囊未增加患者的不良反應。

有關百令膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎病的臨床療效及安全性，目前暫無多中心大樣本的高質量隨機對照試驗支持，故今后期待臨床研究人員能提供多中心大樣本隨機雙盲并且長期隨訪的RCT，以獲得更加可靠且更有意義的結論，為其臨床應用提供證據。