中老年缺血性腦卒中患者阻塞性睡眠呼吸暫停與認知功能障礙的相關性研究

陳樂輝 張力三 王甜甜 張文穎 徐曉燕 胡興越

缺血性腦卒中是全世界范圍內第一位的致殘和致死原因，發病率呈逐年上升趨勢[1]。卒中后認知功能障礙是缺血性腦卒中最嚴重的并發癥，目前缺乏針對性強且有效的干預方法[2]。認知功能障礙會影響卒中后功能康復，增加了家庭和社會的經濟負擔。阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA），即阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS），是指睡眠過程中上氣道反復塌陷、阻塞引起呼吸暫停和低通氣，進而導致頻繁發生低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結構紊亂等，長期可導致多器官功能障礙[3]。Zhang等[4]研究發現OSA會影響卒中后軀體功能恢復。然而，OSA對腦卒中后認知功能的具體影響結果尚不清楚，還需要進一步研究。缺血性腦卒中患者的功能恢復和認知功能障礙嚴重程度相關。蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）被廣泛應用于早期認知功能障礙的評估，包括視覺空間及執行能力、延遲回憶等內容[5-6]。執行功能涉及更高級別的認知調節過程，包括記憶和注意等[7]。MoCA中繪制鐘表和復制立方體進行執行功能測試，可更準確檢測到執行功能障礙患者[8]。本研究探討中老年缺血性腦卒中患者OSA與認知功能障礙的相關性，為OSA的早期防治提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2019年1至12月在浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院神經內科住院的中老年急性缺血性腦卒中患者275例。納入標準[9]：（1）由神經內科專科醫生根據病史、體格檢查、頭顱CT平掃或頭顱MRI+彌散加權成像等綜合明確診斷為急性缺血性腦卒中；（2）年齡45～85周歲，男女不限；（3）意識情況、言語障礙等不影響相關量表評估；（4）依從性良好、能全程配合量表評估和數據監測；（5）呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）≥5 次/h。排除標準：（1）無法配合完成多導睡眠監測（polysomnography，PSG）及認知量表評估者；（2）有1種以上重要臟器功能不全或功能障礙者；（3）患重癥炎癥、確診惡性腫瘤者；（4）近2周內規律服用鎮靜助眠藥物者。本研究經浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院醫學倫理委員會審批通過（20190507-02），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集 收集所有患者性別、年齡、文化程度、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、心房顫動、進展性卒中與否、卒中次數、病因分型、病灶數量、血脂、血同型半胱氨酸（Hcy）等資料。采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評估缺血性腦卒中的嚴重程度[10]，采用改良Rankin評分量表（modified rankin scale，mRS）評估患者的傷殘情況[11]。通過頭顱CT平掃等排除出血性腦卒中，頭顱MRI+彌散加權成像評估缺血性腦卒中病灶，頭頸部CT血管造影和（或）頭顱磁共振血管成像等評價顱內動脈硬化及斑塊情況以明確病因診斷。

1.3 OSA的診斷標準 采用中華醫學會呼吸病學分會于2018年修訂的診斷標準[12]：（1）出現以下任何1項及以上癥狀：①白天嗜睡、醒后精力未恢復、疲勞或失眠；②夜間因憋氣、喘息或窒息而醒；③習慣性打鼾、呼吸中斷；④高血壓、冠心病、腦卒中、心力衰竭、心房顫動、2型糖尿病、情緒障礙、認知障礙。（2）PSG或便攜式睡眠檢測儀（portable sleep monitor，PM）監測：AHI≥5 次/h，以阻塞性事件為主。（3）無上述癥狀，PSG或PM監測：AHI≥15次/h，以阻塞性事件為主。符合條件（1）和（2）或者只符合條件（3）可以診斷為成人OSA。PSG采用Alice-PDx便攜多導睡眠監測系統（飛利浦偉康），結果以AHI表示。AHI是指睡眠中平均每小時呼吸暫停與低通氣的次數之和[13]。AHI 5～14.9次/h為輕度、15～29.9次/h為中度、≥30次/h為重度。根據AHI，將患者分為中重度 OSA組136例（AHI≥15次/h）和輕度 OSA組139 例（AHI＜15 次/h）。

1.4 認知功能評估 采用MoCA評估缺血性腦卒中患者急性期和卒中后6個月的認知功能，包括視空間及執行能力（5分）、命名（3分）、注意力（6分）、語言（3分）、抽象（2分）、回憶能力（5分）和定向力（6分）7個方面，共30分[14]。如果受教育年限≤12年，則加1分，30分為滿分，正常為≥26分。

1.5 統計學處理 采用SPSS 23.0統計軟件。計量資料以 M（P25，P75）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗。計數資料組間比較采用x2檢驗。采用Spearman秩相關分析缺血性腦卒中患者急性期、卒中后6個月MoCA評分與AHI的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組缺血性腦卒中患者臨床特征比較 兩組患者性別、年齡、文化程度、病因分型、卒中次數、病灶數量、進展性卒中比例、NIHSS評分、mRS評分等比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組缺血性腦卒中患者臨床特征比較

2.2 兩組缺血性腦卒中患者急性期MoCA評估結果比較 中重度OSA組患者急性期MoCA總分、視空間與執行能力、命名、注意力、延遲回憶、定向力方面均低于輕度OSA組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），而兩組患者在語言功能、抽象功能方面比較差異均無統計學意義（均 P＞0.05），見表 2。

表2 兩組缺血性腦卒中患者急性期MoCA評估結果比較（分）

2.3 兩組缺血性腦卒中患者卒中后6個月MoCA評估結果比較 中重度OSA組患者卒中后6個月MoCA總分、視空間與執行能力、命名、注意力、延遲回憶、定向力方面均低于輕度OSA組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），而兩組患者在語言功能、抽象功能方面比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組缺血性腦卒中患者卒中后6個月MoCA評估結果比較（分）

2.4 兩組缺血性腦卒中患者急性期、卒中后6個月Mo-CA評分與AHI的相關性 缺血性腦卒中患者急性期、卒中后6個月MoCA評分與AHI均呈負相關（r=-0.311和-0.389，均 P＜0.01）。

3 討論

認知功能障礙、運動障礙、情緒問題等存在于大部分的缺血性腦卒中人群中[15]。研究發現認知功能下降的程度可以預測出卒中后運動功能、情緒等方面的康復轉歸效果[16]。認知功能障礙會延長患者的康復時間，削弱其日常生活自理能力，并降低其生活質量[17]。本研究通過MoCA評分來評估中老年缺血性腦卒中患者的認知功能，比較分析不同程度的OSA在急性期、卒中后6個月時對中老年缺血性腦卒中患者認知功能的影響情況，為盡早開展OSA的診治工作提供理論支持。

本研究發現中重度OSA組患者MoCA總分、視空間與執行能力、命名、注意力、延遲回憶、定向力方面均低于輕度OSA組，而兩組患者在語言功能、抽象功能方面比較差異均無統計學意義。說明OSA的嚴重程度與缺血性腦卒中患者視空間與執行功能、注意力、延遲回憶和定向力障礙的嚴重程度有關。OSA患者表現出的認知功能受損可能與額葉皮層、頂葉皮層、前扣帶回皮層、海馬、穹隆、小腦的纖維結構變化有關[18]。卒中后6個月時復評該人群的認知功能，發現OSA的嚴重程度與該人群的認知功能下降持續相關。目前認為與睡眠呼吸暫停和低通氣導致的間歇性缺氧有關。該缺氧方式可引起腦實質內氧化應激反應，加速對需氧濃度高的神經元凋亡[19]。尤其是前額葉皮層、顳葉、海馬等神經元的凋亡，影響了執行、記憶、計算等功能，造成認知功能下降[20]。部分腦功能區的神經細胞受損后，使得谷氨酸等抑制性氨基酸比例升高，導致興奮性氨基酸和抑制性氨基酸的比例失調[21]；長期反復的間歇性腦組織缺血缺氧，產生大量炎癥因子，加速顱內動脈硬化，更進一步導致認知功能下降[22]。有研究結果表明，睡眠呼吸暫停患者的長期睡眠過程中不斷出現睡眠碎片化，會導致腦組織β淀粉樣蛋白沉積，睡眠呼吸暫停程度越嚴重，認知功能尤其是記憶功能減退越明顯[23]。有研究發現較高的初始MoCA評分（反映了執行功能的保留）表明卒中后恢復階段的功能改善更好[24]。

總之，與輕度OSA組缺血性腦卒中患者相比，中重度OSA組患者的認知功能下降更為明顯。OSA的嚴重程度與認知功能下降之間存在相關性。因此，盡早開展OSA的診治，對降低缺血性腦卒中和卒中后認知功能障礙的發生，改善卒中后的康復等具有較大實踐意義。