稽留流產清宮術后應用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片或交聯透明質酸鈉凝膠的臨床療效觀察

何茶英 祝俊 楊揚 李迎華 高建松 林珍云

早期妊娠稽留流產是指妊娠≤12周，胚胎或胎兒已死亡并滯留在子宮腔內，未能及時自然排出[1]。近年來其發病率呈逐年上升趨勢，且臨床上處理困難，并發癥較多，嚴重影響社會、家庭的和諧及育齡婦女的身心健康。稽留流產患者中宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）發生率達15%，嚴重影響了她們的再次妊娠生育能力，故臨床上主張對稽留流產患者清宮術后IUA進行積極防治[2-3]。本研究選取有生育意愿的停經9～12周稽留流產患者180例，在藥物流產+清宮術后選擇使用交聯透明質酸鈉凝膠（商品名：宮安康，常州百瑞吉生物醫藥有限公司，規格：3.0 ml/支，批號：國械注準20153641542）、口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝（商品名：芬嗎通，雅培，荷蘭，規格：磚紅色片為17-β雌二醇片2 mg，黃色片為17-β雌二醇2 mg與地屈孕酮10 mg復合片，批號：H20110073），或不予以其他特殊處理，比較使用不同方法患者術后恢復、IUA發生情況，以及對再次妊娠的影響，以期尋求相對安全、經濟、方便、有效可行的處理模式。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年1至12月在杭州市婦產科醫院行藥物流產+清宮術的稽留流產患者180例。稽留流產經早期妊娠稽留流產的超聲診斷標準確診[1，4]。納入標準：（1）停經9～12周，胚胎停育，藥物流產后需行清宮術，有再生育要求者；（2）術前常規檢查無禁忌證，無嚴重系統性疾病者；（3）知情同意，術后能夠按要求進行隨訪觀察。排除標準：（1）對透明質酸鈉過敏者；（2）對17-β雌二醇和地屈孕酮本品活性組分或任何賦形劑過敏者；（3）術后3個月內不能堅持使用有效避孕措施者；（4）生殖道畸形者；（5）生殖道炎癥、盆腔炎癥、惡性腫瘤及其他致異常子宮出血的全身疾病的患者；（6）有精神疾病史者；（7）排卵異常者；（8）男方精子異常。采用隨機數字表法將患者分為雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片組、交聯透明質酸鈉凝膠組和對照組，每組60例。3組患者年齡、孕產次、停經時間、文化程度、保胎治療情況比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。180例患者保胎2周以上37例，保胎最長時間為45 d。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 方法 采用前瞻、隨機、平行對照的方法，進行為期3年的臨床觀察。術前詳細了解患者情況，進行溝通宣教。考慮稽留流產胚胎組織長期滯留于宮腔，發生機化，且緊密粘連于子宮壁，直接清宮手術操作難度增大，故術前予以米非司酮6片+米索前列醇3片藥物預處理[5]。對藥物處理后妊娠物排出不完全、出血較月經量多、超聲檢查宮內殘留物較多者，經臨床醫師評估、患者知情同意，由專業麻醉醫師實施丙泊酚靜脈麻醉，做好心肺復蘇準備，全程超聲監視下由同水平的高年資醫師操作負壓吸宮術，避免用刮匙反復搔刮宮腔[1]。清出宮內殘留物全部送病理檢查，病理報告均證實“宮腔內絨毛組織及滋養葉細胞”。術畢所有患者服用抗菌藥物3 d+復方生化湯（由川芎6 g、蒲公英30 g、牡丹皮6 g、桃仁10 g、五靈脂 5 g、蒲黃 3 g、益母草 15 g、當歸 15 g、茜草炭10 g、炮姜5 g、炒蒲黃3 g、炙甘草6 g組成，1劑/d，水煎取汁 400 ml，早晚分2次溫服，中藥煎劑由杭州市婦產科醫院中藥房制備)7 d。雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片組患者在手術當晚8：00開始服用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片，每24 h服用1片，前14 d服用磚紅色片，后15～28 d服用黃色片，每28 d為1個療程。1個療程結束后，于月經恢復的第3天，繼續開始下一個療程，連服2～3個療程。交聯透明質酸鈉凝膠組在清宮術后即刻宮腔內使用交聯透明質酸鈉凝膠3.0 ml，排空延長管內空氣，將延長管探入宮腔底部，緩慢全部注入，停留15 min后移動患者。對照組術后不予以其他特殊處理。

表1 3組患者一般情況比較

1.3 觀察指標 操作者術中高度注意胚胎組織與子宮壁粘連緊密的情況并及時記錄。所有患者均于術后2周到計劃生育門診復查，詢問術后陰道流血持續時間、腹痛情況、藥物不良反應、房事以及陰道分泌物情況，并行婦科檢查；陰道超聲檢查排除子宮腔內是否有妊娠物殘留、觀察子宮內膜厚度及宮腔積血，檢測血清人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG）等。月經轉經后或超過40 d未轉經者及時復診，詢問流產后陰道流血時間、月經恢復時間、月經量（20～60 ml）[6]、腹痛情況并再次超聲檢查，血hCG檢查直至＜5 IU/L為好。對月經量明顯減少伴或不伴有腹痛及備孕3～6個月未孕者，使用GE-Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀（美國通用電氣公司）的微凸三維容積探頭行子宮超聲檢查，疑似IUA患者及時予以宮腔檢查和治療（德國WOLF宮腔鏡儀），采用美國生育協會（American fertility society，AFS）評分標準評價宮腔粘連情況。隨訪再次妊娠情況，所有信息記錄在病案中。

1.4 統計學處理 采用SPSS 26.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Bonferroni法；計數資料組間比較采用x2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者術后陰道流血持續時間、術后月經恢復時間、術后月經量及子宮內膜厚度比較 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片組和交聯透明質酸鈉凝膠組患者術后陰道流血持續時間均明顯短于對照組，術后2周子宮內膜厚度均明顯厚于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.01）；雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片組患者術后陰道流血持續時間明顯短于交聯透明質酸鈉凝膠組，術后2周子宮內膜明顯厚于交聯透明質酸鈉凝膠組，差異均有統計學意義（均P＜0.01）。3組患者術后月經恢復時間及月經量比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 3組患者術后陰道流血持續時間、術后月經恢復時間、術后月經量及子宮內膜厚度比較

2.2 3組患者術中異常情況及術后IUA和再孕情況比較 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片組和交聯透明質酸鈉凝膠組患者術后3個月IUA發生率均明顯低于對照組，術后6個月再孕率均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.01）。3組患者術中胚胎組織與子宮粘連緊密及術后2周宮腔積液發生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。所有患者在術后2年內均再次妊娠。

表3 3組患者術中異常、術后宮腔積液、IUA和再孕情況比較[例（%）]

3 討論

稽留流產又被稱為過期流產或死胎不下，往往發現稽留流產時，死亡的胚胎可能已在宮腔內存留一段時間，胚胎組織物存在與宮腔發生不同程度的機化、粘連的狀況，使得手術時間較長，清宮操作更容易損傷子宮內膜[1，7]。稽留流產患者確診前普遍使用保胎藥，這與IUA發生有一定的關系。IUA是宮腔手術的主要并發癥，且90%的IUA均與終止妊娠宮腔手術操作有關[8]。本研究180例患者中有保胎史者136例（75.56%），保胎2周以上37例，保胎史最長為45 d，大大增加了手術清宮的難度及術后IUA等并發癥的發生，遠超過普通人工流產術后IUA的發生。

流產引起的IUA患者，有少部分沒有任何臨床癥狀，但絕大多數有不同程度的月經量減少，嚴重時導致閉經；還有部分患者表現為周期性下腹痛、反復流產、繼發性不孕以及其他妊娠相關的并發癥。本次180例患者術后超聲檢查時，超聲提示24例為IUA。其中21例合并月經量減少伴或不伴腹痛患者，及時采用AFS評分標準評價宮腔粘連情況，給予宮腔鏡檢查和治療，診斷符合率達100.0%；3例月經量變化不明顯患者，分別于備孕后6個月內再次妊娠，未行宮腔鏡檢查。這也有力說明超聲作為流產術后常規檢查不僅簡單、經濟、無創傷，更及時有效。

IUA發生于子宮內膜基底層損傷后子宮肌壁間的相互黏附，其修復過程包括炎癥期、組織形成期、組織重建3個短暫重疊的時期；由于子宮內膜的修復多為不完全再生，其功能受損，最終形成瘢痕[9]。有研究顯示，IUA與轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）相關，而雌激素對TGF-β1有上調作用，雌激素可以增加子宮血流量，促進內膜腺體、間質和血管的生長，此外還能夠促進子宮內膜增生修復，覆蓋損傷創面，有效預防IUA的發生[10]。而孕激素可在雌激素的基礎上促進子宮內膜由增生期向分泌期轉化，當停用孕激素后可致子宮內膜脫落，從而促進月經恢復正常、建立正常月經周期，并促進子宮內膜修復。同時孕激素也可使宮頸黏液變稠，預防逆行性感染致IUA的發生[11]。雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片的活性成分雌二醇和地屈孕酮具有與人體內源性雌孕激素相同的化學特性和生物特性；17-β雌二醇對肝臟負擔小、吸收好、不良反應少，服用方法簡便，患者依從性更好。本研究顯示，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片組患者術后陰道流血持續時間、子宮內膜厚度均優于另外兩組，術后IUA發生率、術后6個月內再孕率明顯優于對照組，提示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片在清宮術后對子宮內膜的修復、IUA的預防等方面有著較好的效果。

稽留流產清宮術后，子宮局部創面愈合不良增加了IUA的發生。生物膠類材料對預防再粘連形成有一定作用[9]。交聯透明質酸鈉凝膠通過自交聯技術，使其具有穩定的三維網狀結構，與傳統同類產品相比又呈非流動果凍狀，不會因吸收體液而被稀釋，其在人體內的完全降解吸收時間延長至10～14 d，確保能夠在子宮內膜修復關鍵階段對創面進行干預治療，起到促進內膜修復、減少粘連和瘢痕形成等作用。本研究中交聯透明質酸鈉凝膠組患者后陰道流血持續時間、子宮內膜厚度、術后IUA發生率、術后6個月內再孕率均優于對照組。

綜上所述，人工流產嚴格流程，出現異常癥狀及時診斷，早期治療，能改善術后療效及生殖預后[12]。稽留流產患者及時選擇妥當的方式終止妊娠，術中全程超聲引導精準手術，術后早期個體化的有效干預，是減少并發癥的關鍵。本研究使用交聯透明質酸鈉凝膠及雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療的患者無一例發生不良反應，所有患者以再次妊娠或宮腔鏡診斷為IUA作為觀察結果，效果肯定，這對稽留流產患者術后預防IUA、再次妊娠提供了一定的診療幫助。但本研究例數尚不多，關于終止妊娠清宮術后宮內放置生物膠類材料的臨床數據亦有限，對人工周期中服用雌二醇+地屈孕酮/黃體酮還是雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝，還有待于臨床進一步探索。