安羅替尼對晚期惡性腫瘤療效和安全性的Meta分析

郭雪 石學軍 王春光

隨著人口老齡化的發展，惡性腫瘤發病率逐年升高，嚴重危害人類的健康。據GLOBOCAN 2018顯示，全球新發惡性腫瘤約1 810萬例，死亡約960萬例，新發病例和死亡病例幾乎一半發生在亞洲，而我國分別約占23.7%和30.0%[1]，可見我國正面臨著巨大的健康威脅。隨著科學技術的發展，惡性腫瘤的治療手段不斷創新，其中靶向治療受到了廣泛關注，成為研究熱點之一[2-3]。安羅替尼是我國自主研制的一種多靶點的酪氨酸激酶受體抑制劑，是一種口服小分子藥物，通過選擇性抑制血管內皮生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體、血小板衍生生長因子受體等，發揮抑制腫瘤血管生成及腫瘤細胞增殖的作用[4-5]。研究表明，安羅替尼可延長患者總生存期（overall survival，OS）及無進展生存期（progression free survival，PFS），且不良反應較小[6-7]。2018 年安羅替尼在我國上市，目前該藥治療晚期惡性腫瘤的研究較少且結論不一。因此，本研究采用Meta分析方法對安羅替尼治療晚期惡性腫瘤的療效和安全性進行系統評價。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 計算機檢索Pubmed、The Cochrane Library、EMbase、VIP 、CKNI、萬方數據庫，檢索安羅替尼治療晚期惡性腫瘤的隨機對照臨床試驗，英文檢索詞包括 ：“Anlotinib”“AL3818”“Advanced malignant tumor”；中文檢索詞包括：“安羅替尼”“晚期惡性腫瘤”，對入選文獻進行手工檢索，檢索時限為建庫至2020年5月。

1.2 納入與排除標準 （1）研究類型：隨機對照試驗。（2）研究對象：明確診斷的晚期非小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌、軟組織肉瘤和結直腸癌等晚期惡性腫瘤患者。（3）干預措施：①試驗組安羅替尼單藥治療，對照組為支持治療、化療或安慰劑治療；②試驗組安羅替尼聯合化療，對照組為化療聯合安慰劑或僅化療。（4）結局指標包括：①客觀緩解率（objective remission rate，ORR）：ORR（%）=[完全緩解（complete remission，CR）+部分緩解（partial remission，PR）]/樣本量×100%；②疾病控制率（disease control rate，DCR）：DCR（%）=[完全緩解（CR）+部分緩解（PR）+疾病穩定（stable disease，SD）]/樣本量×100%；③OS；④PFS；⑤不良反應：根據實體腫瘤的療效評價標準1.1版評價療效。排除標準：（1）個案報道、綜述等；（2）結果不完整、無法提取數據文獻；（3）重復研究：同一團隊重復報道；（4）非中、英文文獻。

1.3 數據提取與質量評價 由2位研究員獨立進行文獻篩選及數據提取，然后交叉核對，如果意見不統一則由雙方討論并請第三方裁定。數據提取內容有：（1）文獻題目、作者姓名、發表年限、臨床試驗分期和文獻來源等。（2）研究對象的一般情況、隨機分配方法、干預措施、分配隱藏、盲法等。（3）ORR、DCR、OS、PFS、不良反應發生情況。按Cochrane系統評價手冊5.1.0質量評價標準對納入的文獻進行質量評價。

1.4 統計學處理 采用RevMan 5.3統計軟件。OS及PFS采用HR及其95%CI為效應量，二分類變量采用OR或RR及其95%CI為效應量。當P＜0.1或I2＞50%時，認為納入研究間具有異質性，采用隨機效應模型分析，否則采用固定效應模型分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 從各個數據庫共獲得相關文獻253篇，通過閱讀文獻標題、摘要及全文，最后篩選出11篇文獻[8-18]，共947例患者。文獻篩選流程見圖1，文獻基本信息情況見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的質量評價 將11篇納入的文獻根據Cochrane協作網的偏倚風險評估標準完善質量評價。4項研究[13，16-18]實施了盲法，均無選擇性報告，其他偏倚無法判斷，見圖2-3。

圖2 納入文獻質量偏倚風險圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 ORR 共納入11項研究[8-18]，共947例患者，異質性檢驗結果顯示P=0.92，I2=0%。固定效應模型Meta分析結果表明，試驗組患者較對照組ORR更高（OR=4.21，95%CI：2.62～6.75，P＜0.01），見圖 4。

圖4 試驗組與對照組患者客觀緩解率（ORR）比較

2.3.2 DCR 共納入11項研究[8-18]，共947例患者，異質性檢驗結果顯示P=0.51，I2=0%。固定效應模型Meta分析結果表明，試驗組患者較對照組DCR更高（OR=6.06，95%CI：4.46～8.23，P＜0.01），見圖 5。

圖5 試驗組與對照組患者疾病控制率（DCR）比較

2.3.3 OS 共納入2項研究[17-18]，共554例患者，異質性檢驗結果顯示P=0.58，I2=0%。固定效應模型Meta分析結果表明，試驗組與對照組患者相比可延長OS（HR=0.70，95%CI：0.57～0.87，P＜0.01），見圖 6。

圖6 試驗組與對照組患者總生存期（OS）比較

2.3.4 PFS 共納入2項研究[17-18]，共554例患者，異質性檢驗結果顯示P=0.36，I2=0%。固定效應模型Meta分析結果表明，試驗組與對照組相比可延長PFS（HR=0.26，95%CI：0.21～0.33，P＜0.01），見圖 7。

圖7 試驗組與對照組患者無進展生存期（PFS）比較

2.3.5 不良反應

2.3.5.1 高血壓 共納入5項研究[9，13，16-18]，共 662例患者，異質性檢驗結果顯示P=0.20，I2=33%。固定效應模型Meta分析結果表明，試驗組患者較對照組高血壓發生率更高（RR=4.55，95%CI：3.28～6.30，P＜0.01），見圖8。

圖8 試驗組與對照組高患者血壓發生情況比較

2.3.5.2 手足綜合征 共納入 5項研究[9，13，16-18]，共 662例患者，異質性檢驗結果顯示P=0.75，I2=0%。固定效應模型Meta分析結果表明，試驗組患者較對照組手足綜合征發生率更高（RR=5.09，95%CI：3.24～8.00，P＜0.01），見圖9。

圖9 試驗組與對照組手患者足綜合征發生情況比較

2.3.5.3 咯血 共納入 4項研究[13-14，17-18]，共 648例患者，異質性檢驗結果顯示P=0.48，I2=0%。固定效應模型Meta分析結果表明，試驗組患者較對照組咯血發生率更高（RR=2.43，95%CI：1.50～3.94，P＜0.01），見圖 10。

圖10 試驗組與對照組患者咯血發生情況比較

2.3.5.4 其他不良反應 其他不良反應有WBC減少、粒細胞減少、貧血、高甘油三酯血癥、惡心、嘔吐、腹瀉，兩組患者上述不良反應比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 試驗組與對照組患者其他不良反應的Meta分析結果

2.3.6 亞組分析

2.3.6.1 根據安羅替尼是否聯合化療設置亞組分析 （1）亞組ORR分析：安羅替尼單藥治療時，固定效應模型Meta 分析結果顯示 OR=4.81，95%CI：2.57～9.00，P＜0.01；安羅替尼聯合化療時，固定效應模型Meta分析結果顯示 OR=3.36，95%CI：1.63～6.91，P＜0.01。表明無論安羅替尼是否聯合化療，試驗組均可提高ORR，且安羅替尼單藥治療效果更好，見圖11。（2）亞組DCR分析：安羅替尼單藥治療時，固定效應模型Meta分析結果顯示 OR=6.63，95%CI：4.77～9.21，P＜0.01；安羅替尼聯合化療時，固定效應模型Meta分析結果顯示OR=3.48，95%CI：1.50～8.07，P＜0.01。表明無論安羅替尼是否聯合化療，試驗組均可提高DCR，且安羅替尼單藥治療效果更佳，見圖12。

圖11 試驗組與對照組患者客觀緩解率（ORR）亞組分析

圖12 試驗組與對照組患者疾病控制率亞組（DCR）分析

2.3.6.2 按照腫瘤類型為非小細胞肺癌和其他腫瘤設置亞組分析 （1）亞組ORR分析：安羅替尼治療非小細胞肺癌時，固定效應模型Meta分析結果顯示OR=4.88，95%CI：2.70～8.82，P＜0.01；安羅替尼治療其他腫瘤時，固定效應模型Meta分析結果顯示OR=3.07，95%CI：1.39～6.79，P＜0.01。表明對于非小細胞肺癌和其他腫瘤，安羅替尼治療均可提高ORR，且安羅替尼治療非小細胞肺癌效果更好，見圖13。（2）亞組DCR分析：安羅替尼治療非小細胞肺癌時，固定效應模型Meta分析結果顯示 OR=6.35，95%CI：4.58～8.80，P＜0.01；安羅替尼治療其他腫瘤時，固定效應模型Meta分析結果顯示OR=4.49，95%CI：1.90～10.63，P＜0.01。表明對于非小細胞肺癌和其他腫瘤，安羅替尼治療均可提高DCR，且安羅替尼治療非小細胞肺癌效果更佳，見圖14。

圖13 非小細胞肺癌和其他腫瘤患者客觀緩解率（ORR）亞組分析

圖14 非小細胞肺癌和其他腫瘤患者疾病控制率（DCR）亞組分析

2.4 發表偏倚 采用DCR來評估納入研究的發表偏倚，漏斗圖結果顯示，納入研究在漏斗兩側分布基本對稱，提示發表偏倚可能性較小，見圖15。

圖15 試驗組與對照組患者疾病控制率（DCR）比較的漏斗圖

3 討論

多數惡性腫瘤患者確診時已處于晚期，治療方法包括化療、放療、手術及免疫治療等，由于藥物不良反應和耐藥情況的產生，及免疫治療價格高昂，故需探索新的方案[19]。安羅替尼不僅可以靶向抑制腫瘤血管形成[20-21]，也可作用于腫瘤信號通路產生抗腫瘤作用[22]。安羅替尼已被批準用于三線治療晚期非小細胞肺癌[17]。本研究采用Meta分析方法評價安羅替尼治療晚期惡性腫瘤的療效及安全性，期望為惡性腫瘤治療提供參考價值。

本Meta分析結果表明：試驗組能有效提高ORR及DCR，可延長OS、PFS，可見安羅替尼可有效用于晚期惡性腫瘤的治療。亞組分析顯示安羅替尼單藥或化療聯合安羅替尼治療均可提高患者ORR及DCR，且安羅替尼單藥療效更佳；對于非小細胞肺癌和其他腫瘤，安羅替尼治療均可提高患者ORR及DCR，且安羅替尼治療非小細胞肺癌效果更好。安全性方面，試驗組高血壓、手足綜合征、咯血發生風險比對照組高。但多為輕微不良反應，對于少數≥3級不良反應，經延遲給藥及對癥處理后均可降至輕微不良反應。高血壓是抗血管生成藥物最常見的心血管不良作用，一些研究表明貝伐珠單抗、舒尼替尼等引起高血壓的發生率為19%～67%[23-24]。機制可能與抗血管生成藥物導致微血管網稀疏、一氧化氮（NO）合酶表達下調及NO釋放減少、血管收縮刺激物分泌增多有關。其余不良反應如WBC減少、粒細胞減少、貧血、高甘油三酯血癥、惡心、嘔吐、腹瀉，兩組比較差異均無統計學意義。總體而言患者耐受性較好。

本研究的局限性在于納入的文獻較少，樣本量不多；主要集中于亞洲患者，可能存在人種局限性；多數納入文獻未描述是否采用盲法和是否對分配方案進行隱藏，存在偏倚可能。因此，下一步需要更多大樣本、高質量的臨床隨機對照試驗來證實。