調和營衛法治療早發性卵巢功能不全的臨床研究

付文靜，韓鳳娟，徐佳越，左冬冬

(1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040)

POI患者出現的血管舒縮癥狀可能與圍絕經期綜合征婦女臨床癥狀產生機制類似。由于婦女體內激素水平改變，影響去甲腎上腺素、5-羥色胺等神經遞質的代謝，使體溫調節中樞調定區域變窄，神經元對核心溫度的細微變化更為敏感，進而出現產熱和放熱過程的頻繁發作，臨床表現為婦女的潮熱、汗出等癥狀[3]。目前，現代醫學對于POI的治療主要集中在激素補充治療方面，在治療過程中需隨訪、評估患者的不良反應、調整用藥方案，對患者的禁忌癥和依從性有較高要求；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑可針對性治療血管舒縮失調引起的臨床癥狀，但伴隨明顯的惡心、嘔吐和嗜睡癥狀[4]；新興的免疫、干細胞、基因編輯等方法仍處于研究階段[5]。

諸多醫學研究報道證實，中醫藥治療POI臨床效果滿意。本研究應用調和營衛法，以《傷寒論》桂枝湯為主，可廣泛應用于婦科諸多疾患中，如閉經、經斷前后婦女的潮熱、汗出等癥狀，均可在辨證的基礎上運用調和營衛法治療，隨證加減，每獲良效[6-7]。坤寧安由名老中醫王秀霞教授等確立，以調營衛、和陰陽為治法總綱，在臨床中辨證治療早發性卵巢功能不全、卵巢早衰及圍絕經期綜合征患者，臨床癥狀改善良好。現將坤寧安治療POI的臨床研究報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年9月—2020年11月就診于黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦科門診的POI患者共60例，隨機分為觀察組和對照組，每組各30例。對照組年齡(35.29±2.43)歲，病程(10.10±3.07)周；觀察組年齡(36.43±2.18)歲，病程(9.87±3.17)周。兩組患者在年齡、病程等基線資料方面經統計學分析均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫診斷標準

參照中華中醫藥學會發布的《中醫婦科常見病診療指南》[8]及本研究實際情況擬定。①月經紊亂(經量過少、周期不規律)、稀發甚至閉經者；②全身癥狀以潮熱、汗出為主者；③伴或不伴失眠、疲乏、情緒波動等。

1.2.2 西醫診斷標準

參照中華醫學會婦產科學分會2017年發表的《早發性卵巢功能不全的臨床診療中國專家共識》[9]及本研究實際情況擬定。①年齡<40歲；②至少2次血清基礎FSH>25 U/L(在月經周期第2～4天，或閉經時檢測，2次檢測間隔4周)；③月經改變(月經量少，月經周期縮短、延長、不規律，閉經等)。

FPGA內部的主要邏輯如圖5所示，主要有3大部分，總線通信與緩沖邏輯、CPU狀態標志判斷邏輯和產生CPU中斷邏輯。總線通信與緩沖邏輯負責與CPU的總線進行通信，并且將數據緩沖下來，對于控制輸出的數據通過仲裁邏輯仲裁輸出給輸出鎖存器，對于2個CPU同步的數據根據切換、仲裁與中斷指令與CPU進行雙向通信；CPU狀態判斷邏輯接收兩個CPU的工作狀態信號，根據正常與否通知切換開關，切換開關控制仲裁邏輯進行仲裁切換；進行仲裁切換之前，與另外一個正常CPU中斷通信，通知該CPU同步跳轉。

1.3 納入標準

①符合上述中醫、西醫診斷標準者；②FSH在25～40 U/L者；③依從性好，對本次研究內容及意義有較好認知者；④近3個月未服用過雌、孕激素或其他類固醇激素者；⑤簽署知情同意書者。

1.4 排除標準

①年齡>40歲者；②由染色體異常、手術、放療、化療引起的卵巢功能不全者；③由其他內科疾病引卵巢功能異常者；④由于藥物或手術引起卵巢功能下降及衰竭者；⑤有肝、腎、血液系統、心腦血管等嚴重內科疾病者；⑥正在或近2個月內參加其他臨床試驗者；⑦未簽署同意書者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組

芬嗎通(生產廠家：荷蘭Abbott Biologicals B.V；國藥準字：H20150345)：每盒28片，粉色片與黃色片各14片，前兩周口服粉色片(2 mg 17β-雌二醇)，后兩周口服黃色片(2 mg 17β-雌二醇+10 mg地屈孕酮)，閉經患者于入組當日開始口服，稀發和(或)量少者于月經第1天開始口服，服用完1盒隨即開始下一個周期用藥，28 d為1個治療周期,連續循環服用3個周期。

1.5.2 觀察組

在對照組的基礎上加服中藥湯劑。予坤寧安加減，組方:桂枝15 g，柴胡10 g，龍骨(先煎)30 g，牡蠣(先煎)30 g，首烏藤30 g，合歡皮20 g，柏子仁10 g，丹參20 g，香附20 g和茯神15 g。服藥方法：每日1劑，早晚飯后30 min口服，連續治療3個周期。隨證加減：情緒波動較大者，加香附10～15 g或浮小麥20～30 g；月經即將來潮者，加益母草10 g，澤蘭10 g；自汗甚者,加黃芪15～30 g，白術15 g；失眠甚者，加遠志10 g，酸棗仁10 g；疲乏甚者,加黨參10～20 g，山藥15～30 g。

1.6 觀察指標

1.6.1 血清性激素指標

分別于治療前后檢測患者的血清激素水平。治療前：月經量少者在月經第2～4天檢測血清FSH、LH、E2值，月經稀發者入組即可檢測；治療后：均于治療周期結束后第一次自然月經來潮第2～4天檢測FSH、LH、E2值；符合采血時機者，取空腹靜脈血10 mL，運用化學發光免疫分析試劑盒檢驗。

1.6.2 中醫證候積分

參照《中醫婦科學》《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]及本研究實際情況，制定中醫證候評分表，舌象、脈象僅作為參考指標，均不計入評分表。由研究人員在治療前和治療后分別對患者的中醫證候積分進行評估。評分內容分為主癥和次癥，主癥為月經周期、月經量、潮熱、汗出，按照患者臨床癥狀嚴重程度，從輕到重依次評為0、2、4、6分；次癥為失眠、疲乏和情緒波動，按照患者臨床癥狀嚴重程度，從輕到重依次評為0、1、2、3分。主癥次癥得分之和為該患者的中醫證候積分，總分為33分，得分越高提示臨床癥狀越嚴重。

1.7 臨床療效判定標準

以中醫證候積分療效為主進行療效判定，采用尼莫地平法計算。無效：N<30.0%;有效：30.0%≤N<70.0%;顯效：70.0%≤N<95.0%;治愈：N≥95.0%。總有效率為治愈率、顯效率和有效率之和。

療效指數(N)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%

1.8 統計學方法

運用SPSS 25.0統計學軟件，計量資料自身前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；等級資料符合正態分布用t檢驗，不符合正態分布采用非參數(秩和)檢驗；P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 中醫證候積分比較

治療前兩組中醫證候積分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組中醫證候積分水平較治療前均下降，并且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，結果見表1。

表1 兩組治療前后中醫證候積分比較分)

2.2 臨床療效比較

對照組總有效率73.33%，觀察組總有效率86.67%，觀察組有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，結果見表2。

表2 兩組臨床療效比較(例)

2.3 血清激素水平比較

治療前兩組血清激素水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組血清激素水平較治療前均有改善，并且觀察組改善情況優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，結果見表3。

表3 兩組治療前后血清激素水平比較

3 討論

POI根據首發癥狀的不同，散見于“月經不調”“不孕癥”“血枯”“婦人臟躁”等范疇。《素問·上古天真論》中指出:“女子七歲，腎氣盛，齒更發長；二七天癸至，任脈通太沖脈盛，月事以時下……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，可知腎氣充盛與否在女子月經及孕育中起關鍵作用。國醫大師夏桂成常以清心為主輔以滋腎[11]，以恢復“心-腎-子宮軸”的陰陽平衡；羅頌平教授以調補腎中陰陽為主，常用左歸丸改善卵巢免疫性損傷[12]；崔曉萍教授循子宮藏泄有司之能，經后期以滋陰養血填精為主，經前期以溫腎助陽暖宮為主，恢復女子正常月經周期中陰陽消長的變化規律[13]。

《素問·陰陽別論》有云：“陽加于陰謂之汗”，衛氣失其顧護營陰之職，見病汗之營衛不和，然“衛強”不盡然為外邪加之，體內陰陽失和之時，亦可呈現“營弱衛強”之象。女子產育哺乳，陰血數損，腎中精氣不足，腎陰虧虛，心火偏亢，陰陽升降失調，心之液外泄發為潮熱汗出；肝腎同源，腎精虧損，肝陰亦虧，陰不制陽而致肝木太過，偶郁而化火，迫津外泄而導致潮熱汗出；加之女子素性善郁易怒，肝氣郁結或升泄太過亦導致潮熱汗出；然婦女常受生理及社會關系的復雜因素影響，病機虛實夾雜，表現亦呈多樣化。故在早期常以“營衛陰陽失調”為主要病機。營陰與衛陽不和，腠理不固，進而引起婦女潮熱、汗出等癥狀。坤寧安立足于POI婦女營衛陰陽失和的基本病機，采“桂枝湯”調和營衛陰陽之法而不泥于其方藥。方中桂枝取調和營衛之意，使營陰行于脈中，衛陽開合有度；配質重之龍骨、牡蠣平潛肝陽、安神定志，兼有滋陰潛陽、固澀收斂之意；柴胡疏肝解郁兼散郁火；茯神入心經寧心安神、柏子仁入腎經滋補陰血，二藥為伍以交通心腎；首烏藤與合歡皮相須為用，解郁養血安神；少佐丹參、香附，活血通絡、調暢氣血。宗調營之法，安神補益為輔，少佐活血通脈，以期調整婦女陰陽失衡的病理狀態，恢復“陰平陽秘，精神乃治”的生理狀態。現代藥理實驗證實，桂枝可影響下丘腦前列腺素E2的含量，實現對體溫的雙向調節作用[14]；柴胡[15]、牡蠣[16]均有調節免疫的作用；柏子仁[17]、首烏藤[18]可改善睡眠；桂枝[19]及丹參[20]對神經系統具有保護作用；丹參酮ⅡA對血管內皮的保護作用與雌激素類似[21]；桂枝[14]、合歡皮[22]、香附[23-24]均有抗焦慮和抗抑郁的作用。

上述研究表明，坤寧安運用調和營衛以和陰陽之法聯合芬嗎通，可有效降低POI患者的卵泡刺激素及促黃體生成素，改善患者的低雌激素狀態，對改善卵巢功能和緩解POI患者的臨床癥狀有積極作用，值得臨床推廣及機制的進一步研究。