地塞米松聯合環磷酰胺治療中老年2型糖尿病合并特發性膜性腎病患者的臨床療效分析

陶志虎，陳家和，李小健，莫超，蘇朝東，黃雪霞

糖尿病多發生于中老年人，由于血糖破壞影響身體功能，因此常伴有其他疾病。隨著生活水平的提高，我國糖尿病的發病率呈現出上升趨勢，發病年齡降低。2019年美國腎臟數據系統發布的年度報告顯示，新增接受透析的患者中，糖尿病腎病約占46.9%［1］。而在接受腎活檢的糖尿病患者中，約有17%～55%合并原發腎小球疾病［2］，包括膜性腎病（MN）、IgA腎病、局灶硬化性腎病和微小病變腎病等。

MN是以腎小球基底膜上皮細胞下免疫復合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特征的一組疾病，40歲以上患者多見，臨床表現為腎病綜合征或無癥狀蛋白尿。MN按發病原因可分為特發性膜性腎病（IMN）和繼發性膜性腎病（SMN），IMN是構成中老年患者原發性腎病綜合征的常見疾病，國外報道占原發性腎病綜合征的30%～40%，我國報道約占腎病綜合征的16.6%，僅次于微小病變腎病［3］。針對MN的治療，改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南建議對于沒有出現腎病綜合征表現的IMN患者先行6個月保守治療，再根據緩解情況決定是否進行免疫抑制治療；但目前大部分IMN患者采用糖皮質激素聯合免疫抑制劑作為初始治療方案，其緩解率可達70%～80%［4］。本文通過大劑量地塞米松聯合環磷酰胺（CTX）沖擊治療中老年2型糖尿病合并IMN患者，并與常規劑量激素聯合他克莫司治療方案進行對比研究，結果提示二者臨床療效相當，但地塞米松聯合CTX沖擊治療對血糖影響較小，患者耐受性較好。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2014—2016年在廣西中醫藥大學第一附屬醫院腎病科住院的2型糖尿病合并IMN患者為研究對象。納入標準：（1）2型糖尿病病程（包括糖尿病和腎臟病同時發現）為0～5年，住院時明確診斷為腎病綜合征，經腎臟活檢病理檢查，明確診斷為IMN；（2）24 h尿蛋白定量≥4 g，血漿清蛋白≤30 g/L，血清肌酐（Scr）≤265.2 μmol/L（3 g/L）。排除標準：（1）2型糖尿病確診前有腎臟疾病者；（2）考慮為SMN者；（3）病理診斷不明確或同時存在糖尿病腎病與MN病理改變者；（4）年齡＜45歲者；（5）對治療方案中任何一種藥物有過敏反應或治療禁忌證者；（6）Scr＞265.2 μmol/L。共納入86例患者，其中男56例、女30例；患者在入組前均接受飲食控制、運動指導、降糖藥物或者胰島素治療，平均血糖7.9 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）6.1%。退出標準：（1）用藥后出現嚴重肝功能異常〔丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）＞120 U/L〕；（2）外周血白細胞計數＜3.0×109/L，或血小板計數＜8.0×109；（3）并發感染時停用免疫抑制劑，感染控制2周后可繼續用藥，如果感染嚴重，治療2周無痊愈；（4）血糖升高經調整降糖藥物后，血糖仍難以控制者。研究對象均簽署知情同意書，本研究經過廣西中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 分組 應用隨機數字表法，將86例2型糖尿病合并IMN患者分為治療組41例及對照組45例。治療組中男27例，女14例；年齡51～63歲，平均年齡（59.7±12.4）歲；MN分期：MNⅠ期32例，MNⅡ期8例，MN Ⅲ期1例。對照組中2例MNⅡ期患者出現重癥肺部感染嚴重不良反應，轉入ICU治療后退出本試驗，最終納入43例研究對象，其中男27例，女16例；年齡51～63歲，平均年齡（59.4±12.8）歲；MN分期：MNⅠ期34例，MNⅡ期8例，MNⅢ期1例。兩組患者性別、年齡、MN分期比較，差異均無統計學意義（χ2=0.086，P=0.770；t=0.116，P=0.908；χ2=0.013，P=0.994）。

1.2.2 治療方法 治療組每月應用地塞米松磷酸鈉注射液10 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注，1次/d，連續3 d；同時注射用CTX 0.4 g加入0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，1次/d，連續2 d；CTX每月用量0.8 g，維持10個月，總量達到8 g停藥。對照組應用潑尼松1 mg·kg-1·d-1聯合他克莫司膠囊 0.05 mg·kg-1·d-1，監測并維持他克莫司血液濃度在3～5 μg/L；治療8周后潑尼松逐漸減量，每2周減少5 mg，至0.5 mg·kg-1·d-1時維持4周，至10 mg/d 停止減量，維持時間不少于6個月。

1.2.3 對癥治療 皮下注射胰島素或加用阿卡波糖控制血糖；明顯水腫患者加用氫氯噻嗪或呋塞米；血壓升高者加用鈣離子拮抗劑、β-受體阻滯劑，不使用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑等有明確減少尿蛋白作用的降壓藥；合并感染者加用敏感抗生素。

1.2.4 觀察指標及療效評估 治療前及治療1、3、6個月監測患者肝功能、血常規、24 h尿蛋白定量、血漿清蛋白、Scr、血糖、HbA1c等指標。根據以下標準評估療效：完全緩解：24 h尿蛋白定量＜0.3 g/d，血漿清蛋白＞35 g/L，Scr正常；部分緩解：24 h尿蛋白定量＜3.5 g/d，血漿清蛋白＞30 g/L，Scr正常；無效：達不到部分緩解標準；總有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。

對對照組他克莫司治療方案進行成本-效果分析〔僅計算直接成本，包括藥品費用（主要有藥品及靜脈滴注等材料費用）、給藥費用（包括靜脈滴注及護理等費用）、檢查費用〕，以成本-效果比（C/E）為指標，比值小則藥物經濟學優勢大。由于藥物的治療成本中存在著不確定因素，如藥品招標改革、藥品收入在醫療機構收入中的比重降低等，需對藥物治療成本中存在的不確定因素進行敏感度分析。

1.3 統計學處理 應用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析。正態分布的計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 安全性評價 兩組治療及隨訪期間不良反應發生情況：治療組出現1例肝功能輕度異常（不需藥物治療，1周后恢復正常），3例輕度肺部感染，1例輕度骨髓抑制（血白細胞計數下降至3.2×109/L，經口服升白細胞藥物，2周后白細胞恢復正常），未出現血壓升高、骨痛、骨折、股骨頭壞死、消化道出血等不良反應。對照組4例血壓升高，8例輕度肺部感染（需停用他克莫司并抗感染治療，感染控制2周后繼續用藥），5例出現骨痛，2例出現股骨頭壞死Ⅰ期，未出現肝功能異常、消化道出血、骨折等不良反應。治療組不良反應發生率〔12.02%（5/41）〕低于對照組〔44.2%（19/43）〕，差異均有統計學意義（χ2=10.525，P=0.001）。

2.2 兩組治療前后各項臨床指標比較 兩組患者治療前、治療6個月后24 h尿蛋白定量、血漿清蛋白、Scr，治療1、3個月后Scr水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療組治療1、3個月后24 h尿蛋白定量高于對照組，血漿清蛋白水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療組治療3、6個月后的24 h尿蛋白定量低于治療前，血漿清蛋白高于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；對照組治療1、3、6個月后24 h尿蛋白定量低于治療前，血漿清蛋白高于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組患者治療前后臨床指標比較（±s）Table 1 Comparison of clinical indexes between the two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后臨床指標比較（±s）Table 1 Comparison of clinical indexes between the two groups before and after treatment

注：Scr=血清肌酐；與治療前比較，aP＜0.05

images/BZ_61_189_1711_2279_1825.png對照組 43 5.97±2.74 4.25±1.06a 2.28±0.23a 0.98±0.81a 25.3±4.4 27.3±3.6a 30.1±3.3a 33.3±2.1a 79.91±6.85 79.35±6.44 78.28±6.46 78.62±5.97治療組 41 6.22±2.65 5.76±2.43 4.51±0.26a 1.06±0.99a 24.9±4.2 25.2±2.4 27.1±2.5a 32.8±2.7a 80.82±7.13 79.84±7.20 79.03±6.92 78.96±6.28 t值 0.425 3.647 3.721 0.406 0.426 3.130 4.679 0.950 0.597 0.329 0.514 0.254 P 值 0.672 0.001 ＜0.001 0.686 0.671 0.003 ＜0.001 0.345 0.552 0.743 0.609 0.800

2.3 兩組治療前后血糖指標比較 兩組患者治療前、治療6個月血糖水平及治療前、治療1、3、6個月后HbA1c水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療組患者治療1、3個月后血糖水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。對照組治療1、3個月后血糖、HbA1c水平高于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者血糖指標比較（±s）Table 2 Comparison of blood glucose indexes between the two groups

表2 兩組患者血糖指標比較（±s）Table 2 Comparison of blood glucose indexes between the two groups

注：HbA1c=糖化血紅蛋白；與治療前比較，aP＜0.05

對照組 43 7.66±1.08 8.52±1.69a 8.89±2.04a 7.77±1.35 5.88±1.17 6.31±1.25a 6.37±1.32a 5.92±1.16治療組 41 7.35±1.11 7.41±1.20 7.45±1.09 7.48±1.14 5.86±1.18 5.87±1.30 5.89±1.26 5.88±1.33 t值 1.297 3.456 4.007 1.061 0.078 1.581 1.703 0.147 P值 0.198 0.001 ＜0.001 0.292 0.938 0.118 0.092 0.883images/BZ_61_189_2257_2279_2371.png

2.4 兩組臨床療效比較 兩組患者治療6個月后臨床療效比較，差異無統計學意義（u=-1.027，P=0.304）。兩組患者治療1、6個月后完全緩解率、部分緩解率、無效率、總有效率及治療3個月后部分緩解率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療3個月后，治療組完全緩解率、總有效率低于對照組，無效率高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of clinical efficacy between the two groups

2.5 藥物經濟學分析 對照組治療6個月總成本為14 563.6元，總有效率88.4%，C/E為164.75；治療組治療6個月總成本為2 529.1元，總有效率82.9%，C/E為30.51。敏感度分析結果顯示，兩組總成本、C/E均有所減少，但治療組C/E仍大于對照組（見表4）。

表4 兩組治療方案的敏感度分析Table 4 Sensitivity analysis of two groups of treatment plan

3 討論

IMN的免疫抑制治療，目前常用激素聯合鈣調神經磷酸酶抑制劑或烷化劑方案。對糖尿病合并IMN的治療，劉景榮等［5］應用激素聯合他克莫司治療，6個月腎病緩解率為47.8%，12個月達65.2%，但血糖升高的風險接近70.0%，感染率為17.4%。CTX是2012年KDIGO指南推薦治療成人IMN的首選藥物，常與激素聯合治療［6］。CTX臨床療效與劑量累積相關，因此，CTX起效較緩，文獻報道CTX 達到最佳臨床療效時間為1年左右［7-8］；地塞米松作為激素，與潑尼松相比具有抗炎作用強、起效快、水鈉潴留輕的特點［9］，因此，可以有效減輕炎性反應，與CTX聯合使用治療MN臨床療效顯著［10］。本研究還發現可以減少糖尿病患者感染風險，而MN的風險沒有明顯增加。

IMN是構成中老年患者原發性腎病綜合征的常見疾病，其中年齡≥55歲與2型糖尿病合并IMN獨立相關［11］。國內外研究發現，糖尿病患者中非糖尿病腎病（NDRD）的腎臟預后優于糖尿病腎病，后者進展至終末期腎病的風險是2型糖尿病合并IMN的1.68倍［11-12］。IMN大量蛋白尿患者因接受激素和/或免疫抑制劑治療緩解率較高，特別是使用激素聯合新型免疫制劑他克莫司治療后。中國MN研究小組研究他克莫司聯合糖皮質激素治療IMN的療效，發現治療6、12個月后，緩解率分別達85%、79%［13］。本研究采用潑尼松+他克莫司及地塞米松+CTX沖擊治療糖尿病合并IMN，治療6個月MN總有效率分別是88.4%、82.9%，不低于單一的IMN使用激素聯合免疫抑制治療的療效［13］；治療6個月時，兩組治療方案臨床總有效率無明顯差異，可能是因為他克莫司平均起效時間約4～6周，地塞米松+CTX沖擊治療起效較慢，平均起效時間為3個月左右；治療組感染風險、并發癥并無明顯增多。本研究中，激素聯合他克莫司治療糖尿病合并IMN發生心血管事件風險未見明顯增加，與國內報道不一致［5］。

長期大劑量激素治療對糖尿病患者血糖影響較大，未控制的高血糖是激素治療的相對禁忌。地塞米松作為長效激素，具有良好的抗炎、抗免疫作用；短期使用激素對血糖影響較小。本研究治療組血糖控制效果優于對照組；6個月后對照組激素減量，兩組血糖、HbA1c水平無統計學差異。3 d療程的注射用地塞米松10 mg聯合2 d療程的CTX 0.8 g沖擊治療，總有效率與大劑量激素聯合他克莫司相似，但C/E僅為后者的約1/4。因此，對于中老年糖尿病合并IMN患者，特別是血糖波動大、水鈉潴留較重的難治性腎病綜合征，或感染風險大、經濟條件受限，使用鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNI）存在禁忌者，推薦使用。

然而，由于本研究沒有納入糖尿病合并難治性IMN患者，也沒有包括CNI治療無效或出現較嚴重不良反應后退出的患者應用該方案的臨床療效及安全性資料。同時，因單中心、樣本量較小的局限性，其臨床療效還需多中心、大樣本隨機對照研究進一步驗證。

綜上所述，地塞米松聯合CTX治療中老年糖尿病合并IMN患者，臨床療效顯著，耐受性好，藥物經濟學優勢明顯，適合在臨床上推廣和應用。

作者貢獻：陶志虎進行文章的構思與設計，結果的分析與解釋，撰寫論文，論文的修訂，對文章整體負責，監督管理；陳家和進行研究的實施與可行性分析；莫超、蘇朝東進行數據收集；李小健進行數據整理，統計學處理；黃雪霞負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。