益氣活血止痛湯聯合高頻重復經顱磁刺激對老年帶狀皰疹后遺神經痛患者疼痛、睡眠質量及近遠期療效的影響

陳新，廖鵬飛，石強，周麗，羅琴，云端，朱琦

帶狀皰疹后遺神經痛（postherpetic neuralgia，PHN）是帶狀皰疹常見的并發癥。在時間界定上，我國與國際有一定出入，我國PHN定義為在帶狀皰疹愈合后持續1個月及以上的疼痛［1］，而國際上一般定義為帶狀皰疹出現后持續3個月以上的疼痛［2］。帶狀皰疹的患病率為10%～20%，其中9%～13%的患者會發生PHN［3］，且該病近年來發病率有逐漸增高之勢［4］。PHN常見于中老年人，尤其是免疫力低下的老年人群，其疼痛性質主要表現為閃電樣或撕裂樣疼痛，同時患者常因疼痛癥狀突出導致情緒焦慮及睡眠障礙，且本病病程較長，嚴重影響了患者的生活質量。現階段，PHN的發病機制尚不明確，可能與外周敏化、炎性反應、傳入阻滯等原因有關［5］，而在臨床上的治療手段眾多，但效果參差不齊。在中醫學中將帶狀皰疹歸于“蛇串瘡”“纏腰火丹”“蛇纏腰”等范疇［6］，其中氣滯血瘀為此病常見證型。近年來，自貢市第一人民醫院運用自擬益氣活血止痛湯內服外用聯合高頻重復經顱磁刺激治療PHN，取得了良好的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2019年5月自貢市第一人民醫院中西醫結合科、神經內科收治的PHN患者96例。按照隨機數字表法將PHN患者分為聯合組、經顱磁刺激組、對照組，每組各32例。3組患者性別、年齡、病程、發生部位比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經自貢市第一人民醫院倫理委員會批準〔編號NO.倫理（研）2017年第40號〕，所有參與患者為自愿參加并簽署知情同意書。

表1 3組一般資料比較Table 1 Comparison of three groups' general data

1.2 納入標準、排除標準及剔除標準

1.2.1 納入標準 （1）年齡18～80歲；（2）符合氣滯血瘀型PHN診斷標準，PHN依據2016年《帶狀皰疹后神經痛診療中國專家共識》：患帶狀皰疹后，局部皮疹結痂后仍局部持續性長期性疼痛即診斷為PHN［1］，氣滯血瘀型依據《中醫病證診斷療效標準》［7］；（3）停用止痛類藥物治療、理療或其他治療＞1周。

1.2.2 排除標準 （1）妊娠或哺乳期婦女；（2）既往有精神病史的患者；（3）全身或局部感染的患者；（4）合并其他神經系統、血液系統、肝腎等重要臟器疾病的患者；（5）有皮膚過敏史或高敏體質的患者；（6）有癲癇病史或其他重復經顱磁刺激治療禁忌證的患者。

1.2.3 剔除標準 （1）試驗中出現嚴重不良事件者；（2）試驗中途終止治療退出者；（3）未按照試驗方案規定接受治療者；（4）因各種原因療程未結束退出治療或失訪者。

1.3 治療方法 （1）對照組：在西藥加巴噴丁膠囊的基礎上，進行假經顱磁刺激。每日上午9：00使用不產生磁場但外形及工作時聲音相似的假磁刺激線圈，假刺激20 min，1次/d，每周5次。同時口服加巴噴丁膠囊（規格0.1 g/粒，江蘇恒瑞制藥有限公司，國藥準字H20030662），用法：第1天服用加巴噴丁膠囊0.3 g/次，1次/d，第2天0.3 g/次，2次/d，第3天為0.3 g/次，3次/d，均飯后服用，隨后根據疼痛緩解情況，可逐漸增加加巴噴丁膠囊的用量，直至疼痛明顯減輕或完全緩解。治療期間停用其他鎮痛、鎮靜安神類藥物及其他物理治療。（2）經顱磁刺激組：在西藥加巴噴丁膠囊的基礎上，進行真實的高頻重復經顱磁 刺 激（high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，h-rTMS）。口服加巴噴丁膠囊方案同對照組。h-rTMS采用武漢依瑞德公司生產的CCY-Ⅲ型經顱磁刺激儀，刺激部位為初級運動皮質區（中央前回的M1區），頻率為10 Hz，強度為80%運動閾值，1 500脈沖，刺激0.5 s，間歇時間3 s，重復300次，每日上午9：00開始治療1次，每周5次。（3）聯合組：在經顱磁刺激組基礎上加中藥內服外熏蒸。中藥運用“自擬益氣活血止痛湯”：黃芪20 g，當歸15 g，薏苡仁30 g，香附20 g、延胡索20 g、川芎15 g、紅花15 g、莪術10 g、赤芍15 g、雞血藤20 g、地龍10 g、白僵蠶10 g、全蝎5 g、蜈蚣1條，以此作為基礎方進行隨癥加減，1劑/d，分3次服用。同時在上方基礎上，去莪術、白僵蠶、全蝎、蜈蚣諸藥，另加地膚子20 g、蛇床子20 g、黃柏10 g、苦參10 g后進行外用熏蒸，使用熏蒸治療床（中藥熏蒸床HB-4000型）治療，治療時根據患者疼痛區域大小選擇舒適的體位，以局部痛點為中心充分暴露熏蒸部位，根據患者耐受程度，在36.5～40.0 ℃調節熏蒸溫度，熏蒸30 min/次，1次/d。在治療進行時需觀察并詢問患者情況，即時調整，以達到最佳治療效果，特別要注意的是熏蒸前及熏蒸結束后囑患者多飲水。上述3組各治療均持續2周。

1.4 觀察指標 于治療前和治療后2、4、12、36周判定疼痛、知覺痛覺、睡眠質量指標及不良反應情況。

1.4.1 疼痛指標 采用中華醫學會疼痛學會公布的視覺模擬評分法（VAS）［8］評估治療前后疼痛情況。根據患者的主觀感覺以0～10分給疼痛記分，0分表示無疼痛，10分表示劇烈疼痛，即無疼痛0分、輕度疼痛1～3分、中度疼痛4～6分、重度疼痛7～10分。

1.4.2 知覺痛覺指標 采用體感誘發電位刺激儀（Keypoint 9033A07，丹麥丹迪）進行體感誘發電位（SEP）值測定［9］。檢測患者疼痛局部感受的最小電流刺激值（P.E.C.）和無法耐受的最大電流刺激值（C.P.T.），每個值測量3次后取其平均值。若某數值同一天中兩次測量值相差達20 mV以上，則需重新測量，使疼痛度定量化為疼痛程度（pain degree，PD）。計算公式為：PD=（C.P.T.-P.E.C.）/P.E.C.×100%。

1.4.3 睡眠質量指標 采用國際上通行的睡眠障礙自我評估表——阿森斯失眠量表（AIS）［10］評定治療前后睡眠情況。AIS量表共8個條目，每條從無到嚴重分為0、1、2、3四級，評分總分＜4分為無睡眠障礙，總分 4～6分為可疑失眠，總分＞6分為失眠。

1.4.4 不良反應情況 記錄3組患者治療后的不良反應發生情況，如眩暈、惡心嘔吐、皮疹、頭痛、共濟失調、熏蒸燙傷等。

1.5 統計學方法 采用SPSS 18.0軟件進行數據統計和分析處理。計數資料比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以（±s）表示，重復測量計量資料采用雙因素重復測量方差分析，組間兩兩比較采用 SNK-q檢驗，組內比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 疼痛程度比較 治療方法與時間對VAS評分存在交互作用（P＜0.05），治療方法及時間對VAS評分主效應顯著（P＜0.05）。3組治療后2、4、12、36周時VAS評分均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。聯合組治療后4、12、36周時VAS評分均低于經顱磁刺激組和對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；聯合組治療后2周時VAS評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；經顱磁刺激組治療后2、4周時VAS評分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

表2 3組治療前后VAS評分比較（±s，分）Table 2 The VAS scores of three groups before and after treatment

表2 3組治療前后VAS評分比較（±s，分）Table 2 The VAS scores of three groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05；與經顱磁刺激組比較，cP＜0.05

images/BZ_66_1276_1161_2277_1218.png對照組 32 7.2±1.5 6.0±1.5a 5.5±1.4a 5.0±1.2a 3.8±0.9a經顱磁刺激組 32 7.2±1.4 5.0±1.2ab 5.0±1.3ab 4.9±1.1a 3.7±0.8a聯合組 32 7.5±1.1 4.9±1.1ab 4.4±1.2abc 4.3±1.0abc 2.6±0.6abc F 值 F交互=5.141，F組間=4.051，F時間=7.297 P 值 P交互=0.024，P組間=0.031，P時間=0.003

2.2 知覺痛覺情況比較 治療方法與時間對SEP值存在交互作用（P＜0.05），治療方法及時間對SEP值主效應顯著（P＜0.05）。3組治療后2、4、12、36周時SEP值均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。聯合組治療后2、4、12周時SEP值均低于經顱磁刺激組及對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；經顱磁刺激組治療后2周時SEP值低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表3 3組治療前后SEP值比較（±s，分）Table 3 The SEP grade of three groups before and after treatment

表3 3組治療前后SEP值比較（±s，分）Table 3 The SEP grade of three groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05；與經顱磁刺激組比較，cP＜0.05

images/BZ_66_189_2229_2276_2286.png對照組 32 99.23±13.22 90.01±12.95a 78.10±12.97a 68.03±13.05a 57.83±12.16a經顱磁刺激組 32 103.69±13.72 81.45±12.23ab 79.16±12.54a 66.93±13.37a 56.14±11.81a聯合組 32 102.00±12.61 72.21±12.70abc 63.25±12.60abc 55.22±11.37abc 55.34±10.67a F值 F交互=6.317，F組間=3.571，F時間=12.018 P值 P交互=0.011，P組間=0.036，P時間=0.001

2.3 睡眠質量比較 治療方法與時間對AIS評分存在交互作用（P＜0.05），治療方法及時間對AIS評分主效應顯著（P＜0.05）。聯合組和經顱磁刺激組治療后2、4、12、36周時AIS評分均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；對照組治療后4、12、36周時AIS評分均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。聯合組治療后2、4、12、36周時AIS評分均低于經顱磁刺激組及對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；經顱磁刺激組治療后2、4周時AIS評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

表4 3組治療前后AIS評分比較（±s，分）Table 4 AIS scores of three groups before and after treatment

表4 3組治療前后AIS評分比較（±s，分）Table 4 AIS scores of three groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05；與經顱磁刺激組比較，cP＜0.05

對照組 32 23.35±5.87 22.78±5.39 15.95±4.65a 13.04±2.56a 9.89±3.21a經顱磁刺激組 32 24.86±5.29 19.64±4.22ab 13.34±3.25ab 13.36±2.30a 10.14±3.52a聯合組 32 22.55±5.26 14.69±3.23abc 10.58±2.98abc 8.23±1.21abc 5.89±0.84abc F值 F交互=7.514，F組間=5.214，F時間=11.854 P值 P交互=0.002，P組間=0.017，P時間=0.001images/BZ_66_189_2789_2277_2846.png

2.4 3組不良反應發生率比較 聯合組不良反應發生率為21.9%（7/32），經顱磁刺激組為34.4%（11/32），對照組為40.6%（13/32），3組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=2.688，P=0.263，見表5）。

表5 3組不良反應發生情況Table 5 Comparison of adverse reactions among three groups

3 討論

PHN是帶狀皰疹臨床常見的后遺癥，常見于單側胸部、三叉神經或頸部、腰部，疼痛部位通常比帶狀皰疹發病區域有所擴大［1］。有報道稱近年來PHN受到激素類藥物及免疫抑制劑在臨床廣泛使用的影響，導致該病發病率呈現上升趨勢［11］。目前，該病的發病率與年齡呈正相關，但具體發病機制尚不十分清楚，有研究表明PHN的疼痛程度與血清細胞因子水平具有一定相關性［12］。30%～50%的PHN患者疼痛持續超過1年，甚至病程可達10年以上［13］，引發焦慮、睡眠障礙等，嚴重影響患者的生活質量［14］，患者對該病的治療需求十分迫切。國內外關于PHN的研究報道較多，西醫治療方面主要從抗病毒、改善神經功能、止痛、鎮靜、抗焦慮等方面入手，取得了一定效果［15］，但仍需要整合、優化各種治療方案，提高療效。

從本研究結果來看，對照組采用加巴噴丁膠囊和假經顱磁刺激，假經顱磁刺激相當于安慰治療，在治療后2、4、12、36周時VAS評分、SEP值及治療后4、12、36周時AIS評分均優于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。可見加巴噴丁膠囊確實有一定緩解疼痛從而改善睡眠的效果。這與既往相關研究結果一致［16-17］。加巴噴丁是目前臨床治療PHN的一線藥物，其能夠抑制谷氨酸鹽、去甲腎上腺素（NA）、P物質等神經遞質釋放，起到鎮痛和抗焦慮作用，但單用加巴噴丁治療PHN，其臨床療效有一定局限，尤其是針對頑固性疼痛的患者療效有限，常需要整合多種療法綜合治療。

從本研究經顱磁刺激組與對照組對比來看，經顱磁刺激組是在對照組的基礎上采用10 Hz的h-rTMS，經顱磁刺激組在治療后2、4周時VAS評分和AIS評分以及治療后2周時SEP值優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。與馬淑敏等［18］、濮雅楠［19］的研究結果一致。有數據表明，rTMS刺激M1區，對慢性神經病理性疼痛的程度可以降低30%左右［20］。其機理主要是rTMS可以調節局部大腦皮質及相關部位的興奮性，調節神經遞質表達，從而達到快速鎮痛的效果。然而，本研究的干預時間為2周，在停止磁刺激之后的12、36周的諸多指標，經顱磁刺激組與對照組間無統計學差異。由此可見，h-rTMS主要優勢在于即時的止痛效果明顯，通過緩解疼痛能改善患者睡眠質量。

最后來看聯合組與經顱磁刺激組比較的結果，聯合組除了治療后2周時VAS評分與治療后36周時SEP值與經顱磁刺激組間無統計學差異外，其他諸多指標在治療后各個時間點均優于經顱磁刺激組。可見益氣活血止痛湯內服外熏蒸療效顯著。中醫認為，蛇串瘡為情志內傷，肝氣郁結，久而化火，肝經火毒，外溢皮膚而發；或脾失健運，濕邪內生，蘊濕化熱，外溢皮膚而生；或感染邪毒，濕熱火毒蘊積肌膚而成。蛇串瘡透疹后期病機為余邪與瘀血阻滯，而年老體虛者更是常因氣血不足、肝火上炎，濕熱毒盛后出現正虛邪戀、氣血凝滯、不通則痛，以致疼痛劇烈，病程遷延。本研究針對PHN常見的中醫證型之氣滯血瘀證，結合該病患者疼痛癥狀突出、邪之所湊其氣必虛的特點，參考《醫林改錯》中的益氣活血化瘀名方“補陽還五湯”以及近年來的研究進展，化裁為“自擬益氣止痛活血湯”。同時從中醫“絡病”理論出發，認為PHN遷延不愈是“久病入絡”“久病成虛”“久病成瘀”。此時在組方中應強調“以蟲藥為通”等思路。縱觀本方以黃芪為君藥，補益元氣，意在氣旺血行、瘀去絡通；赤芍、川芎、紅花、莪術活血行氣祛瘀，當歸、雞血藤以活血養血而不傷血，用為臣藥；香附、延胡索行氣疏肝止痛，搜剔通絡的地龍、僵蠶、全蝎、蜈蚣諸蟲藥為佐藥。本方使氣旺血行以治本，活血止痛以治標，標本兼顧；且補氣疏肝燥濕而不壅滯，活血養血祛瘀又不傷正。而熏洗方中加用地膚子、蛇床子、苦參等藥燥濕止癢。而從現代藥物研究來看，本方案所選用君藥黃芪在有關瘀血病理指標的分子機制中具有很好的調控作用，具有改善血流流變學和血液動力學、可抑制血小板聚集、防止血栓形成以及提高細胞免疫和抗感染等諸多功效［21］。而活血類藥物的作用為抗炎、抗菌、鎮痛、鎮靜、抗病毒、抗血栓等［22］；其中紅花所含紅花甙、川芎所含川芎嗪及桃仁所含苦杏仁甙具有擴血管、抗血栓形成作用，當歸所含阿魏酸、莪術所含莪術醇有明顯的促進免疫功能作用；香附所含揮發油有解熱鎮痛、抗菌抗炎作用；延胡索含有生物堿具有鎮痛、鎮靜催眠、抗潰瘍病作用等。

而本研究以益氣活血止痛湯為基礎方，在臨床使用時，可根據病情適當調整。結合現代化中藥熏蒸裝置，將中藥煎劑汽化產生的中藥蒸汽直接作用于病灶局部，通過皮膚血管的滲透吸收，達到神經系統與循環系統，起到益氣行氣、活血化瘀止痛的作用。中藥內服外用能較快改善PHN患者局部疼痛癥狀及睡眠狀態，研究中患者對于傳統中醫內服外治法依從性好，未出現剔除或脫落病例。

綜上所述，益氣活血止痛湯聯合h-rTMS治療老年PHN患者，在減輕患者疼痛、改善睡眠質量方面近遠期療效均顯著，且安全可靠，值得臨床推廣應用。

作者貢獻：陳新進行文章的構思與設計，進行統計學處理，撰寫論文并進行論文修訂，對文章整體負責，監督管理；廖鵬飛進行研究的實施與可行性分析；云端進行數據收集；朱琦進行數據整理；羅琴進行結果的分析與解釋；周麗進行英文的修訂；石強負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。