高血壓合并睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者紅細胞分布寬度與睡眠呼吸監測參數的關系分析

劉桂新，程文立，于靜，馬會娟

高血壓患者中阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAS）發病率約為30%，而在OSAS患者中高血壓發病率為45%～48%［1］。國內有研究人員對1 868例研究對象隨訪24年，隨訪起點時有598例確診為OSAS，隨訪終點發現OSAS患者發生高血壓的比例明顯高于不伴有OSAS者，且隨著OSAS病程延長，這種顯著性越明顯［2］。同時有研究發現OSAS與睡眠障礙同樣關系密切，未接受治療的中年OSAS患者隨著年齡增長，睡眠障礙程度會逐漸加重，老年患者雖然隨著病程的延長，睡眠障礙的進展有所減緩，但是心血管疾病等并發癥會顯著增多［3］。OSAS與心血管疾病死亡率也同樣密切相關［4-5］，兩者之間的關系是多種機制共同作用的結果，這些機制主要包括交感神經活性增加、內皮功能損傷、氧化應激、炎性反應和高凝狀態［6-7］。

早期，紅細胞分布寬度（RDW-CV）主要用于缺鐵性貧血及地中海貧血的形態學分類。RDW-CV是反映紅細胞體積異質性的參數，用紅細胞體積大小的變異系數來表示，分布寬度越大，表示紅細胞形態大小差異越大［8］。但是近年有研究發現，RDW-CV除可以輔助診斷貧血外，還與心血管疾病如心房顫動［9］、急性心肌梗死［10］、冠心?。?1］和腦卒中［12］的發生相關，甚至可用來預測急性腦卒中后的死亡率［13］，監測心房顫動患者的華法林抗凝強度［14］，同時與系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等風濕免疫系統疾病相關，所以RDWCV在反映炎癥方面有重要意義，可監測常見的自身免疫性疾病的發生及病情活動［15］。

目前關于RDW-CV與睡眠呼吸監測參數的關系國內外少有報道，本研究探討RDW-CV與睡眠呼吸監測參數的關系來確定RDW-CV是否可以對OSAS患者的嚴重程度進行預測。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017—2019年首都醫科大學附屬北京安貞醫院已出院高血壓患者287例為研究對象。

納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）根據《中國高血壓防治指南2018年修訂版》［16］：在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量診室血壓，收縮壓（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓（DBP）≥90 mm Hg。SBP≥140 mm Hg和 DBP＜90 mm Hg為單純收縮期高血壓?；颊呒韧懈哐獕翰∈?，目前正在使用降壓藥物，血壓雖然低于140/90 mm Hg，仍應診斷為高血壓。（3）住院期間完善睡眠呼吸監測。排除標準：

（1）精神疾病引起的睡眠障礙；（2）多導睡眠監測（PSG）提示為中樞性睡眠呼吸障礙或潮式呼吸事件＞20%；（3）目前正在使用鎮靜劑、肌肉松弛劑；（4）近2周內有輸血史；（5）患有血液系統疾病，如貧血、白血病、骨髓增生異常綜合征等；（6）患有風濕免疫系統疾??；（7）明確診斷為除阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣性高血壓之外的繼發性高血壓或雖然此次住院期間未明確診斷原發性醛固酮增多癥，但是腎上腺CT提示腎上腺增生或有低鉀血癥病史的患者。本研究基于自愿和知情同意的原則，并經首都醫科大學附屬北京安貞醫院倫理委員會審批。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 包括性別、年齡、身高、體質量、吸煙情況、合并心血管疾病情況。吸煙定義為目前正在吸煙的患者，若既往吸煙，戒煙未超過1年的患者也定義為吸煙。心血管疾病根據患者既往病史和入院后相關檢查，包括：心電圖、超聲心動圖、冠狀動脈CT、24 h動態心電圖或心肌核素顯像診斷為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭或心律失常。

1.2.2 實驗室檢查 禁食12 h次日早晨抽取空腹靜脈血送檢，采用執信公司XE-2100（F6901）全血細胞分析儀和日立（蘇州）有限公司生產的型號為HITACHI 7600-020的生化自動分析儀檢測RDW-CV、超敏C反應蛋白（hs-CRP）。

1.2.3 PSG

1.2.3.1 測量方法 使用美國飛利浦偉康Alice5床旁多導睡眠監測儀進行睡眠呼吸監測，監測氧減指數、最低血氧飽和度和平均血氧飽和度、睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）。

1.2.3.2 診斷標準 根據《成人阻塞性睡眠呼吸暫?；鶎釉\療指南（實踐版·2018）》［17］中OSAS的診斷標準：（1）出現以下任何1項及以上癥狀：①白天嗜睡、醒后精力未恢復、疲勞或失眠；②夜間因憋氣、喘息或窒息而醒；③習慣性打鼾、呼吸中斷；④高血壓、冠心病、腦卒中、心力衰竭、心房顫動、2型糖尿病、情緒障礙、認知障礙。（2）PSG：AHI≥5次/h，以阻塞性事件為主。（3）無上述癥狀，PSG：AHI≥15次/h，以阻塞性事件為主。符合條件（1）和（2）或者只符合條件（3）可以診斷為OSAS。

1.2.3.3 嚴重程度 依據AHI將合并OSAS患者分為輕、中、重度。AHI 5～15次/h為輕度、16～30次/h為中度、＞30次/h為重度。

1.3 動態血壓測量 采用美國太空90217型動態血壓儀24 h動態血壓監測系統：測量前先靜坐休息5 min，采用標準袖帶（寬12 cm，長35 cm），縛于受試者左上臂肘關節上2～3 cm，左上臂盡量保持靜止狀態，袖帶充氣時避免上肢肌肉收縮。根據《中國高血壓防治指南2018年修訂版》［16］規定白天每15～20 min測量1次，晚上睡眠期間每30 min測量1次。應確保24 h血壓有效監測，每小時至少有1個血壓讀數；有效血壓讀數應達到總監測次數的70%以上，白天血壓的讀數≥20個，夜間血壓的讀數≥7個。動態血壓的正常值為24 h血壓平均值＜130/80 mm Hg。

1.4 統計學方法 建立Excel數據庫，采用SPSS 23.0軟件包對數據進行分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用u檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Spearman秩相關分析；RDW-CV的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 未合并OSAS患者62例，合并OSAS患者225例，其中輕度50例，中度78例，重度97例。合并OSAS患者年齡、吸煙比例、合并心血管疾病比例、BMI、24 h平均收縮壓（24 hSBP）、RDW-CV、hs-CRP水平高于未合并OSAS患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；合并OSAS患者與未合并OSAS患者24 h平均舒張壓（24 hDBP）比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

表1 未合并OSAS和合并OSAS患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between patients with and without OSAS

未合并OSAS、輕度OSAS、中度OSAS、重度OSAS患者BMI、合并心血管疾病比例、24 hSBP、24 hDBP、氧減指數、最低血氧飽和度、平均血氧飽和度、AHI、RDW-CV和hs-CRP水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。未合并OSAS、輕度OSAS、中度OSAS、重度OSAS患者年齡、性別、吸煙比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

表2 未合并OSAS、輕度OSAS、中度OSAS、重度OSAS患者一般資料比較Table 2 Comparison of general information of patients without OSAS，and those with mild，moderate and severe OSAS

2.2 RDW-CV OSAS合并心血管疾病患者53例，RDW-CV為13.0%（12.0%，16.1%），未合并心血管疾病患者172例，RDW-CV為12.8%（11.8%，13.9%）；OSAS合并心血管疾病患者RDW-CV高于未合并心血管疾病患者，差異有統計學意義（u=6.291，P=0.012）。根據RDW-CV中位數12.9%將患者分為H-RDW組（RDW-CV≥ 12.9%）119例 和 L-RDW 組（RDWCV＜12.9%）106例，H-RDW組合并心血管疾病比例為30.3%（36/119），高于L-RDW組的16.0%（17/106），差異有統計學意義（χ2=6.291，P=0.012）。

2.3 相關性分析 高血壓合并OSAS的患者RDW-CV與年齡、BMI、24 hSBP、氧減指數、AHI和hs-CRP呈正相關，與最低血氧飽和度和平均血氧飽和度呈負相關（P＜0.05，見表 3）。

表3 RDW-CV與相關指標的Spearman秩相關分析Table 3 Spearman rank correlation analysis of RDW-CV and polysomnography parameters

2.4 RDW-CV影響因素分析 以RDW-CV（賦值：RDW-CV≥12.9%=1，RDW-CV＜12.9%=0）為因變量，以性別（賦值：女=1，男=2）、年齡（賦值：實測值）、BMI（賦值：實測值）、24 hSBP（賦值：實測值）、24 hBDP（賦值：實測值）、氧減指數（賦值：實測值）、最低血氧飽和度（賦值：實測值）和AHI（賦值：實測值）為自變量，進行單因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡、BMI、氧減指數、最低血氧飽和度、AHI為RDWCV的影響因素（P＜0.05，見表4）；進一步進行多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡、AHI和hs-CRP是RDW-CV的影響因素（P＜0.05，見表5）。

表4 RDW-CV影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 4 Univariate Logistic regression analysis of the influencing factors of RDW-CV in hypertensive patients with OSAS

表5 RDW-CV影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of RDW-CV in hypertensive patients with OSAS

3 討論

目前關于炎性因子和上氣道阻塞之間的關系尚存在爭議。KORKMAZ等［18］認為傳統的炎性因子如C反應蛋白（CRP）和紅細胞沉降率（ESR）并不能預測OSAS患者病情嚴重程度。雖然PSG是診斷OSAS的金標準，但是其操作復雜、耗時、成本高，患者院外等待時間久且較難配合，不適合反復監測用來判斷患者的病情進展情況和治療效果。而血常規是臨床常用的檢查項目，操作簡便且經濟。故需要進一步探索出新的炎性因子用以反映OSAS患者病情嚴重程度。

本研究結果顯示，合并OSAS患者心血管疾病患病比例高于未合并OSAS患者，OSAS是一種全身性疾病，是引起繼發性高血壓的重要病因，也是引起冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心律失常及心力衰竭等疾病的危險因素［2，4-5］。OSAS患者在睡眠過程中反復出現氣道部分性和完全性阻塞，導致呼吸暫?；蛘叩屯猓鹌位呋蛘咚邉儕Z，也稱為間歇性低氧，循環中氧飽和不足和反復復氧促進氧化應激、內皮功能紊亂、交感活性增加及炎性反應發生。炎性因子主要包括CRP、白介素（IL）-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，在OSAS患者中這些炎性因子均會顯著增加，而且與疾病的嚴重程度相關，使用持續氣道正壓通氣（CPAP）治療6個月后TNF-α及CRP也會出現明顯下降［19］。

合并OSAS患者的RDW-CV高于不伴有OSAS患者，任漣萍等［20］對134例冠心病合并OSAS的患者進行回顧性分析發現，無OSAS及輕度OSAS組與中重度OSAS組的RDW-CV值具有顯著差異，RDW-CV對發現冠狀動脈病變患者是否合并中重度OSAS具有一定的預測價值。目前具體的機制仍不明確，但是這應該跟多個獨立因素有關，包括患者的營養狀態、炎癥、紅細胞破壞增加和年齡等，同時炎性反應還會縮短紅細胞生存時間［21-23］。

在OSAS合并心血管疾病的患者RDW-CV高于未合并心血管疾病患者。有學者對137例患者進行了睡眠呼吸監測，其中有112例患有OSAS，OSAS合并心血管疾病患者RDW-CV較無心血管疾病患者高，其中RDW-CV≥13.6%與心血管疾病的發生風險密切相關，推測RDW-CV可能可作為OSAS患者發生心血管疾病的預測因子［24］。但是RDW-CV與心血管疾病之間的關系尚不明確，可能與以下機制有關：（1）炎性反應和氧化應激。F?RHéCZ等［25］發現心力衰竭患者的RDW-CV會有所增加，炎性因子（IL-6、TNF）、腫瘤壞死因子受體（TNFRⅠ、Ⅱ）和CRP均與RDWCV有顯著的相關性。紅細胞大小不均反映了紅細胞成熟障礙，TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子可抑制體外及體內的紅細胞，一方面使骨髓紅系對促紅細胞生成素（EPO）不敏感，阻礙其抗凋亡和促成熟的作用，另一方面可抑制腎臟EPO的產生，共同作用引起RDWCV增加。炎性因子的增加尤其是TNF-α和IL-6也是心力衰竭早期和晚期的標志物，這也就解釋了為什么RDW-CV增加是心力衰竭患者全因死亡強有力的預測因子［25］。（2）紅細胞變形性降低。紅細胞變形性是影響血液表觀黏度和體內微循環有效灌注的重要因素之一，同時又是紅細胞壽命的重要決定因素，RDW-CV增加會降低紅細胞的變形性［26］。（3）血氧飽和度越低。RDW-CV增加反映了紅細胞成熟障礙，紅細胞攜氧能力下降，血氧飽和度降低可影響活性氧物質的調節。而活性氧物質與心室重構、紅細胞生成異常有關，從而導致了紅細胞大小不一。（4）RDW-CV增加還與營養不良和年齡增加有關，高齡是影響心臟功能的主要因素，心血管疾病的患者通常也會伴有營養不良［27］。

本研究結果顯示，OSAS患者RDW-CV與AHI呈正相關，AHI是RDW-CV的獨立影響因素。目前，OSAS患者中有關RDW-CV與AHI關系的研究不多。S?KüCü等［28］曾對108例患者進行回顧性分析發現，平均RDW-CV為14.04%，28.7%的患者RDWCV＞15%；嚴重OSAS患者RDW-CV明顯增加，與AHI呈正相關；RDW-CV＞15%的患者AHI明顯增加。AHI是診斷OSAS的主要指標，由此可見RDW-CV與OSAS患者的嚴重程度是密切相關的。與此同時，OSAS患者通過呼吸機治療后炎性因子水平也會明顯下降。除了炎性反應，間歇性低氧和睡眠剝奪也可以解釋RDW-CV和AHI的關系。間歇性低氧引起促炎性轉錄因子活化，激活多種炎性細胞，尤其是白細胞和單核細胞。因此，缺氧也激發了OSAS患者的炎性反應。S?KüCü等［28］還發現RDW-CV與平均血氧飽和度和最低血氧飽和度呈負相關，這個可以用缺氧解釋。間歇性低氧是OSAS患者引起心血管疾病和代謝性改變的主要誘因［28］。睡眠過程中周期性的氣道塌陷導致反復的缺氧-復氧循環，誘導免疫-炎性交替及心血管疾?。?9］。

綜上，RDW-CV與高血壓合并OSAS患者睡眠呼吸監測參數相關，可能可以作為一種新型的監測指標，而且容易測量，其可用來評估OSAS的心血管風險，同時RDW-CV可以反映OSAS患者病情嚴重程度。

本研究局限性：

（1）紅細胞分布寬度（RDW-CV）在炎性腸病等多種疾病中也會出現增高，本研究患者若沒有相關主訴就沒有請相關科室醫師排除相關疾病，數據容易產生偏倚；（2）在既往的研究中缺乏有關RDW-CV對于評估阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）的特異性研究，C反應蛋白（CRP）和紅細胞沉降率（ESR）改變只能說明體內發生了炎性反應，但是不能確切判斷是哪種疾病，而RDW-CV也只是炎性反應中的一個基礎物質，還需要更多的研究考證；（3）雖然部分患者進行了持續氣道正壓通氣（CPAP）治療，但是未監測患者的RDW-CV改變情況，無法觀察到CPAP治療對RDW-CV的影響，故這個觀點還需要在后續的研究中得到證實。

作者貢獻：劉桂新進行文章的研究設計與實施，文章的可行性分析，文獻收集、整理，撰寫論文；于靜、馬會娟進行研究實施，資料收集、整理；程文立負責監督管理、質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。