阿帕替尼聯合載藥微球經肝動脈化療栓塞術治療中晚期肝癌患者的臨床效果

竇新立

天津市濱海新區大港醫院 (天津 300270)

原發性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤，發病率呈逐年升高的趨勢，是腫瘤相關死亡的第二大原因[1]。肝癌患者的臨床表現具有非特異性，起病隱匿，多數患者在確診時病情已進展至中晚期，失去了手術治療的最佳時機。目前，不具備手術治療指征的肝癌患者常采用肝動脈化療栓塞術(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療，其可有效抑制腫瘤的發展，但肝癌細胞具有增殖及分化能力較強的特點，術后常伴有栓塞不徹底的表現。載藥微球經肝動脈化療栓塞術(Drug-eluting bead TACE，DEB-TACE)可直接作用于瘤體，使機體持續維持藥物濃度，抑制腫瘤細胞的擴散，安全性較高[2]。但TACE后可能導致血管內皮生長因子表達增加及腫瘤新血管生成，易造成腫瘤復發，而阿帕替尼具有抗血管生成的作用。基于此，本研究探討阿帕替尼聯合DEB-TACE治療中晚期肝癌患者的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2019年1月于我院接受治療的65例中晚期肝癌患者，按照隨機數字表法分為試驗組(32例)與對照組(33例)。試驗組男17例，女15例；年齡34～65歲，平均(49.67±5.43)歲；病程1～3年，平均(2.03±0.34)年。對照組男17例，女16例；年齡33～67歲，平均(50.08±5.62)歲；病程1～3年，平均(2.01±0.35)年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：均確診為中晚期肝癌[3]；對所用藥物無過敏反應；既往未接受手術或放化療治療；患者及其家屬均自愿簽署知情同意書。排除標準：合并其他惡性腫瘤；合并多器官功能衰竭；腫瘤細胞已轉移至其他重要器官。

1.2 方法

對照組采用碘油肝動脈化療栓塞術(Conventional transcatheter arterial chemoembolization，C-TACE)治療：選取Selding穿刺法，經股動脈穿刺后置入導管，采用武漢睿思達醫療科技有限公司生產的DSA型造影機行肝動脈造影，應用傳統碘油并微球栓塞劑行TACE治療。

試驗組采用DEB-TACE治療：穿刺方法同對照組，導入造影導管，明確腫瘤供血動脈，選擇300～500 μg Calli Spheres微球(蘇州恒瑞迦俐生物醫藥科技有限公司，國械注準20153771072)1瓶，用20 ml注射器吸出微球，以10 ml 5%葡萄糖溶液混合鹽酸吡柔比星(深圳萬樂藥業，國藥準字H10930106，規格：20 mg/瓶)體表面積7～20 mg/m2，采用三通分別連接2個注射器，2個注射器勻速推拉，將注射器內微球與葡萄糖和鹽酸吡柔比星混合后密封，每6分鐘搖晃1次，共計30 min，將攜帶吡柔比星的微球和碘佛醇(江蘇恒瑞醫藥，國藥準字H20143027，規格100 ml)按相同比例混合，將混合液緩慢注入導管內；術后2～6 d內，口服阿帕替尼(江蘇恒瑞醫藥，國藥準字H20140103，規格：0.25 g/片)，1片/次，1次/d。

1.3 評價指標

(1)血清學指標：分別于治療前、治療3個月后，采集患者晨起空腹靜脈血6 ml，以2 500 r/min離心15 min取上層血清，采用雙抗夾心測定法檢測血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)水平，試劑盒購自上海恒遠生物科技有限公司，所有操作嚴格按照說明書進行；采用化學發光法檢測甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)、癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)水平，試劑盒購自撫生生物科技有限公司，所有操作嚴格按照說明書進行。(2)生存時間：隨訪并記錄兩組的無進展生存時間、總生存時間。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組治療前后的血清學指標比較

治療前，兩組VEGF、AFP、CEA水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組VEGF、AFP、CEA水平均低于治療前，且試驗組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后的血清學指標比較

2.2 兩組生存時間比較

治療后，試驗組無進展生存時間、總生存時間均長于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組生存時間比較(個月，

3 討論

由于多數肝癌患者在確診時病情已處于中晚期，且大部分肝癌患者合并肝硬化、肝實質損傷及脾功能亢進等情況，手術治療風險較大，手術切除率較低[4]。TACE作為無法行手術切除治療的中晚期肝癌患者的首選治療方法，可延長患者的生存時間。C-TACE作為常規栓塞方式，通過栓塞促使腫瘤細胞死亡。但肝臟解剖結構較為特殊，具有雙重供血系統，單純TACE難以完全阻斷病灶血供，且術后腫瘤細胞可通過側支小血管或栓塞血管再通等方式導致疾病復發[5]。DEB-TACE技術是C-TACE的改良，通過采用不同大小栓塞微球承載化療藥物代替碘油混合制劑進行栓塞治療。

本研究結果顯示，治療后，試驗組VEGF、AFP、CEA水平均低于對照組，提示阿帕替尼聯合DEB-TACE可改善中晚期肝癌患者的血清學指標水平。載藥微球是一種新型栓塞材料，為網狀球形結構，具有生物相容性佳、血管順應性好的特點，栓塞效果更具優越性，可有效阻滯腫瘤組織血供，微球上裝載的化療藥物可有效結合腫瘤細胞DNA堿基，破壞腫瘤細胞DNA轉錄、復制，從而抑制腫瘤細胞生長繁殖。VEGF是血管內皮細胞有絲分裂素，可參與腫瘤細胞的形成，增強腫瘤細胞對化療的耐藥性；待肝細胞癌變后，低甲基化作用促進AFP表達，同時腫瘤細胞極性排列消失，并損害靜脈及淋巴管，造成CEA反流入血，繼而提升血清中CEA的表達[6]。本研究結果亦顯示，治療后，試驗組無進展生存時間、總生存時間均長于對照組，提示阿帕替尼聯合DEB-TACE可延長中晚期肝癌患者的生存時間。阿帕替尼是一種血管抑制劑，可阻斷VEGF介導的促血管新生信號通路，抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡，同時可抑制AFP基因表達，緩解腫瘤細胞對血管及淋巴管的損傷，阻礙CEA反流。

綜上所述，阿帕替尼聯合DEB-TACE治療中晚期肝癌患者可改善血清學指標水平，有助于延長患者的生存時間。