蘇黃止咳膠囊治療成人咳嗽變異性哮喘隨機對照試驗的Meta 分析

王建新，韓澤璐，張舒華，尹澤陶，韓 靜，林江濤

（1.北京中醫藥大學，北京100029； 2.中日友好醫院呼吸與危重癥醫學科，中日友好醫院呼吸中心，國家呼吸疾病臨床醫學研究中心，北京100029）

慢性咳嗽作為臨床最常見的臨床癥狀，在成人中患病率約為5%～10%［1］，咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）作為哮喘的一種表型，以長期咳嗽為主要或者唯一臨床表現，是慢性咳嗽最常見的原因，占我國慢性咳嗽病因的32.6%［2］。與經典哮喘相比，CVA 患者往往更加抑郁和焦慮［3］。CVA以基線肺功能正常但存在持續氣道炎癥反應與氣道高反應，且對傳統支氣管哮喘療法如低劑量吸入糖皮質激素（inhaled glucocorticoids，ICS）等有一定的療效為特征［4］。現行的診療指南也推薦應用ICS 治療CVA［5-6］，但ICS 是否可以顯著改善CVA患者的臨床結局尚不明確［7］，長期使用ICS 治療可能會導致諸多不良反應如聲音嘶啞、咽部不適和念珠菌感染，并導致依從性差，且有可能因抗炎治療不足導致咳嗽復發或加劇，肺功能可能進一步惡化。中醫藥有望成為CVA 藥物治療中最有前途的補充或替代藥物。國醫大師晁恩祥教授的蘇黃止咳膠囊被廣泛應用于慢性咳嗽尤其CVA 的治療，并被中華醫學會《2015 年咳嗽診斷和治療指南》推薦為唯一治療感染后咳嗽和CVA 的中成藥［5-6］。盡管蘇黃止咳膠囊受到臨床醫生和患者的青睞，但目前尚無對于蘇黃止咳膠囊聯合西藥治療CVA 的安全性和有效性的大規模、多中心、高質量的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），對蘇黃止咳膠囊安全性和有效性分析的系統綜述和Meta 分析都因文獻檢索不全面、樣本量小、納入文獻質量較低、結局評價指標局限等因素［8-13］，不能為臨床決策者提供有力的證據支持。因此，本研究進行此系統綜述和Meta 分析，旨在為蘇黃止咳膠囊治療成人CVA 提供全面而有力的證據支持。

1 資料與方法

1.1 確定目標人群、干預措施和結局指標

針對蘇黃止咳膠囊在CVA 治療中醫生關注的關鍵臨床問題，確定篩選標準。納入患者：成人CVA患者，診斷標準需依據支氣管哮喘防治指南（2016年版）［5］或咳嗽的診斷與治療指南（2015）［6］；干預措施：蘇黃止咳膠囊聯合長效支氣管擴張劑（ICSLABA）且干預時長至少為兩周；對照措施：單獨使用ICS-LABA；結局指標：咳嗽癥狀改善率、咳嗽癥狀積分、肺功能指標（FEV1、PEF）和炎癥指標（IgE、誘導痰嗜酸性粒細胞百分比）；研究類型：臨床隨機對照試驗（RCTs）。

1.2 文獻檢索策略

檢索Medline、EMbase、Cochrane Library 和中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（維普VIP）、萬方醫學數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM），檢索時間為從各數據庫建立至2020年6 月。采用主題詞結合自由詞的方式，中文檢索詞為：蘇黃止咳膠囊、咳嗽變異性哮喘、隨機對照研究。英文檢索詞為：Suhuang Zhike capsule、Suhuang anti-tussive capsule、cough various asthma、CVA、randomized controlled trial、RCT。檢索策略為（以Pubmed 為例）：

#1 "cough variant asthma"［Title/Abstract］#2 "Suhuang Zhike"［Title/Abstract］

#3 "RCT"［Title/Abstract] OR "randomized controlled trial"［Title/Abstract］

#4 "efficacy"［Title/Abstract］OR "safety"［Title/Abstract］

#5 #1 and #2 and #3 and #4

1.3 文獻納入與排除標準

1.3.1 納入標準 文獻的診斷標準、中醫辨證分型標準及療效評價標準符合現行公認的標準；干預措施、對照措施、結局指標、研究設計類型均需符合納入人群、干預措施、對照措施的要求。

1.3.2 排除標準 無法獲取全文；無確切診斷標準；針對重復發表文獻，只納入質量更好、信息更全面或者研究周期更長的文獻；蘇黃止咳膠囊聯合湯劑、自制中藥、中成藥或院內制劑等其他非目前常規治療方法（如使用可待因、甘草片、酮替芬、復方甲氧那敏、氯雷他定）；干預措施非ICS-LA BA；不滿足隨機分組原則、對照原則；總樣本量＜60 例。

1.4 文獻管理和資料提取

將檢索到的文獻導出到文獻管理軟件，以便篩選管理。將符合納入標準的全部文獻進行全文閱讀，并將其中的有關數據提取到文獻證據登記表和文獻資料提取表。文獻證據登記表用于登記所有納入文獻的信息，包括文獻序號、文獻代碼、標題、作者、文獻出處、發表時間、摘要。文獻資料提取表包括研究基本信息、患者人群特征信息、干預和對照措施信息（藥物名稱、劑型、給藥途徑、劑量、頻次、療程）、結局指標信息等。

1.5 文獻質量評價

采用Cochrane 協助網推薦的質量偏倚風險評估量表ROB（risk of bias）對RCTs 研究的風險偏倚情況進行評估。評估的方法學標準與領域如下：隨機分配方案的產生；隱蔽分組；對患者實施盲法；對醫生或治療師實施盲法；對資料收集和分析人員實施盲法；結果數據不完整；選擇性的結果報告；影響真實性的其他潛在危險。我們對每篇RCT 根據以下標準進行偏倚風險評估：“是”表示低偏倚風險“；否”表示高偏倚風險；“不清楚”表示文獻對偏倚評估未提供足夠的或不確定的信息。

鑒于部分質量評價的指標或條目存在一定的主觀性，每篇文獻有2 人分別進行單獨評價，如果二者意見一致，則按照二者共同的評價結果進行文獻質量評估登記；如果二者評價結論不同，在討論后仍未能達成一致意見，則請教第三方方法學專家討論決定。

1.6 證據整合與分析

應用Review Manager 5.3 軟件進行分析。連續變量采用WMD 或SMD 測量；二分類資料用風險比率（RR）測量，兩者均以95%可信區間（confidence interval，CI）表示。顯著性水平P＜0.1 時存在異質性，用隨機效應模型，反之則用固定效應模型。不能進行Meta 分析的資料，采用定性描述方式。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

通過搜索數據庫，總共檢索到文獻471 篇，剔除265 篇重復文獻，通過閱讀標題和摘要排除169 篇，再閱讀全文后排除19 篇，最終納入18 篇文獻［14－30］。文獻篩選流程見圖1 。所有的文獻均為中文文獻，且全部為期刊或會議文獻。最終納入的18 篇文獻中共計1619 例患者，單篇文獻患者人數最少60 例［21－22，29，32］，最多200 例［16］，單篇文獻患者人數中位數為85 例。其中2 篇文獻將≥16 歲的患者納入，因此本研究將16～18 歲的患者也定義為成年人。所有納入患者中女性占54.7%，平均年齡30.2～75.6 歲，中位年齡41.3 歲；平均哮喘病史為6.5 年。

2.2 文獻質量評價

圖1 文獻篩選流程見圖

總體而言，納入的文獻質量偏低。盡管所有的研究都聲稱使用“隨機方法”，但只有8 篇文獻［15，18－21，29－31］研究報道了隨機方法，其中6 篇文獻使用隨機數字表法，2 篇文獻使用抽簽法。所有研究均未使用盲法，并且沒有1 篇研究報道分配隱藏方法。只有1 篇文獻報道了退出的數量。納入研究的一般情況及文獻質量評價結果見表1。

2.3 結局評價和數據分析

蘇黃止咳膠囊聯合ICS－LABA 可顯著增加咳嗽癥狀緩解率［13 RCTs，n=1127，RR=1.20，95%CI（1.15，1.26），P＜0.000 01］［14－15，17－20，22，25，30］（圖2）；此外，4 項RCTs［15，25，27，29］報道了聯合應用蘇黃止咳膠囊可降低白天咳嗽癥狀評分［n=460，MD=－0.13，95%CI（－0.19，－0.07），P＜0.000 01］，夜間咳嗽癥狀評分［n=460，MD=－0.28，95% CI（－0.35，－0.22），P＜0.000 01］（見圖3）；肺功能方面，與ICS－LABA 單獨治療相比，蘇黃止咳膠囊聯合ICS－LABA 治療可顯著提高FEV1絕對值［5 RCTs，n=456，MD=0.36，95%CI（0.27，0.44），P＜0.000 01］［17-19，22，27］（圖4）、PEF［2 RCTs，n=158，MD=2.20，95%CI （1.91，2.50），P＜0.000 01］［17-18］（圖5）。炎癥方面，聯合治療可降低誘導痰嗜酸性粒細胞百分比［5 RCTs，n=326，MD=-1.79，95%CI（-2.36，-1.22），P＜0.000 01］［16，21，26-27，29］（圖6）、血IgE［4 RCTs，n=344，MD=-21.14，95% CI（-28.24，-14.03），P＜0.000 01］［14，19，21，25］（圖7）。安全性方面，納入的18 篇研究中，7 篇報告了不良反應，其中2 篇研究［19，31］報道蘇黃止咳膠囊未發生不良反應；1 篇研究［29］報道了使用ICS-LABA時出現咽部不適、聲音沙啞不適，但未區分試驗組或對照組；3 篇研究［15，20，29］報道出現咽部不適、胃腸道不適、頭暈等，但兩組間比較差異無統計學意義［3 RCTs，n=430，RR=0.68，95% CI（0.26，1.80），P=0.44］。

表1 研究干預方式及文獻質量評價

圖2 兩組臨床療效森林圖

圖3 兩組咳嗽癥狀積分森林圖

圖4 兩組FEV1 森林圖

圖5 兩組PEF 森林圖

圖6 兩組誘導痰嗜酸性粒細胞百分比森林圖

圖7 兩組血清IgE 森林圖

3 討 論

無論是中醫還是西醫，咳嗽均為肺系疾病最常見的癥狀。咳嗽的病因不外乎外感和內傷。外感風寒暑濕燥火六淫，尤其風、寒、燥、火皆可傷肺致咳。然“風為六氣之首，善行而數變”“其性清揚”，其致病以“攣急、瘙癢”等為特點；且“肺為華蓋”，位置最高，與外界相通，加之“肺為嬌臟”，正如《素問·太陰陽明論篇》“傷于風者，上先受之”，因此更應重視風寒、風熱、風燥造成的咳嗽。晁老以“風咳”立論，認為“風咳”以咳嗽為主，多無痰或少痰，多為突發干咳、陣咳、頓咳，或難以抑制的刺激性、攣急性咳嗽，常伴有咽部癢感，多在過敏因素、冷風、異味、油煙刺激后誘發或加重，且多伴有氣道高敏感或高反應［32］。CVA 作為特殊類型的哮喘，臨床表現和病理生理均符合風邪犯肺致咳的特點，其治療與哮喘治療方案相同。但患者對ICS 的治療存在畏懼，療效也欠理想，且依從性較差，湯藥處方已難以滿足長期慢性咳嗽的臨床需求。基于此，臨床將蘇黃止咳膠囊應用于CVA 的治療當中。蘇黃止咳膠囊以炙麻黃、紫蘇子、紫蘇葉、杏仁、紫菀、前胡、枇杷葉、牛蒡子、五味子、地龍、蟬蛻組方，具有疏風宣肺、緩急解痙、止咳利咽之作用。方中炙麻黃疏風散寒、宣肺平喘，“乃肺經專藥”。紫蘇葉“味辛入肺經氣分，利肺定喘下氣止嗽”。麻黃與蘇葉相伍，辛散宣通之力增強，疏風散寒、開宣肺氣。蘇子溫而不燥，質潤而下降，善于降上逆之肺氣，消壅滯之痰涎。麻黃與蘇葉、蘇子相伍，一宣一降，宣降同施，疏風散寒、定喘止咳。杏仁長于降上逆之肺氣，又可宣發肺郁，為治喘咳之要藥。紫菀辛散苦降，質潤不燥；前胡“清肺熱，化痰熱，散風邪”；枇杷葉苦寒清降杏仁、紫菀、前胡、枇杷葉升降同施，寒溫并用，溫而不燥，順應肺的宣發肅降功能特點；五味子能收斂肺氣，緩解氣道攣急，上斂肺氣，下滋腎陰，肺腎同治，久咳虛喘最宜。牛蒡子辛散苦泄，升散之中寓清降之性，功能疏風宣肺、止咳化痰、利咽散結；更配以性寒降泄、清肺平喘、息風止痙之地龍以及質輕上浮，可疏散風熱、平肝息風解痙之蟬蛻，地龍與蟬蛻均為蟲藥，加強息風解痙止咳之力。此方不寒、不熱、不溫、不燥，乃辛平之劑，針對CVA 疾病癥狀性質，結合中醫辨證理論，審病辨證，審證治療，故能提高療效。

嗜酸性粒細胞在過敏性哮喘的發病中發揮十分重要的作用，是哮喘最主要的氣道炎癥細胞浸潤［33］，本研究發現蘇黃止咳膠囊可在ICS-LABA基礎上進一步降低嗜酸性粒細胞水平。哮喘的主要發病機制之一是2 型輔助T 淋巴細胞（Help T cell 2，Th2）數目增多和功能亢進，Th2 細胞主要分泌細胞因子如IL-4、IL-5 和IL-13，進而誘導B細胞產生大量IgE 抗體，IgE 進一步結合到嗜堿性粒細胞等細胞受體上，引發下游炎癥介質瀑布式放大，產生平滑肌痙攣、黏液高分泌反應，進而導致哮喘癥狀發生。劉蕾等［34］對塵螨誘導的哮喘模型上也證實蘇黃止咳膠囊可抑制IL-5、IL-13 及IgE分泌，減輕塵螨誘導哮喘氣道炎癥和黏液高分泌。上述研究進一步論證了蘇黃止咳膠囊在改善CVA 癥狀、降低炎癥反應、改善肺功能方面的機制。

本研究對現有的蘇黃止咳膠囊聯合ICSLABA 治療CVA 的文獻進行了系統而詳盡的檢索并得到了接近2000 例的患者數量，通過較為嚴格的納入和排除標準，保證了本研究的同質性。但本研究陰性結果的對照研究偏少，不排除發表偏倚的可能。此外，由于文獻均來源于國內研究，大多數研究的設計、報道不規范，研究質量普遍較低，如無隨機化或隨機化方式不清楚，隱藏方法缺失，未采用盲法或盲法設計不合理，未進行樣本量估算且樣本量偏小，結局指標不統一，忽略脫落或不良事件的報道，上述缺陷導致本研究結果可靠性偏低，存在實施偏倚和測量偏倚的可能。未來仍需要嚴格遵循隨機序列產生、隨機隱藏、盲法的多中心、大樣本量、長時間隨訪的RCT 研究。