兩層老化心肌組織中螺旋波和時空混沌的控制*

李倩昀 白婧 唐國寧

(廣西師范大學物理科學與技術學院, 桂林 541004)

心臟出現電螺旋波和時空混沌會導致心律失常, 心肌細胞與成纖維細胞電耦合(M-F 耦合)導致心肌組織結構改變也會引起心律失常, 如何消除由螺旋波、時空混沌導致的心律失常是科學工作者十分關注的問題.本文構造了由心肌細胞和成纖維細胞組成的雙層復合介質, 采用Luo-Rudy 相I 心臟模型及被動成纖維細胞模型研究了M-F 耦合對螺旋波形成的影響, 以及螺旋波和時空混沌的控制, 提出用提高細胞之間的耦合強度來控制復合介質中的螺旋波和時空混沌, 數值模擬結果表明: M-F 耦合對螺旋波動力學有重要影響, 隨著成纖維細胞密度的增加, M-F 耦合會導致螺旋波漫游和破碎成時空混沌, 甚至會產生從時空混沌(或螺旋波)到無波的相變.通過提高細胞之間耦合強度來消除復合介質中的螺旋波和時空混沌, 只在大部分情況下有效, 依賴于成纖維細胞所起的作用.當成纖維細胞起到電流吸收器的作用時, 雖然大部分情況下可以通過提高細胞之間耦合強度來消除螺旋波和時空混沌, 但是可控區較小.當成纖維細胞起到電流源的作用時, 提高細胞之間耦合強度使之超過臨界值基本都可以有效控制螺旋波和時空混沌, 且可控區比前者大為增加, 提高控制效果的關鍵是提高心肌細胞之間的耦合強度.

1 引 言

眾所周知, 心臟是一種復雜多細胞器官, 由心肌細胞和非心肌細胞組成, 非心肌細胞包括心肌成纖維細胞、平滑肌細胞、常駐干細胞、免疫細胞等[1], 其中成纖維細胞是數量最多的非心肌細胞.正常成人心臟中, 心肌細胞、成纖維細胞體積分別占心臟約75%和約25%, 而它們的數量分別占心臟細胞總數的30%—40%和50%以上[1,2], 例如心肌局部缺血、心臟肥厚、心衰等老化和病理狀態還會導致成纖維細胞增殖和心臟纖維化[3].

成纖維細胞是一種非可激發細胞, 一些心臟疾病與成纖維細胞被激活和成纖維細胞表型轉變有關, 成纖維細胞與心肌細胞存在耦合已經在細胞培養物中得到證實, 并發現它們主要通過連接蛋白43(Cx43) 縫隙鏈接與心肌細胞形成電耦合[4], 心肌細胞之間也是主要通過Cx43 縫隙鏈接形成電耦合[1], 而且一個心肌細胞平均與11 到12 個其他細胞耦合[5].成纖維細胞與心肌細胞電耦合(簡稱M-F 耦合)在心臟電活動中可扮演電橋作用和兩種不同角色, 實驗發現: 被若干成纖維細胞阻隔的兩個心肌細胞可以建立同步的收縮, 這就是成纖維細胞扮演的電橋作用[4], 當成纖維細胞的靜息電位比心肌細胞的靜息電位高很多時, 成纖維細胞起到電流源的作用, 在一定條件下可以導致心肌細胞自發激發, 否則纖維細胞起到電流吸收器的作用, 降低心肌細胞的激發性[6].此外M-F 耦合還會導致心肌細胞動作電位延長, 因為通常成纖維細胞的靜息電位高于心肌細胞, 因此當M-F 耦合較弱時,M-F 耦合會抬高心肌細胞的靜息膜電位, 導致傳導速度增大; 對于中等M-F 耦合, 由于心肌細胞的靜息膜電位抬高達到飽和, 電流流向成纖維細胞,將導致傳導速度減小和心肌細胞膜電位的最大上升速度減少; 強M-F 耦合則會使各種效應達到飽和, 在強耦合和高成纖維細胞密度下, 心肌細胞動作電位會延長[6], 在一定條件下, M-F 耦合可導致動作電位交替[7]和早期后除極化[8].

成纖維細胞在心臟的電功能失調中扮演的重要角色促使人們從理論和實驗角度去研究成纖維細胞的作用[9?13], 提出了各種成纖維細胞模型[9],如被動模型、各種主動模型、心房成纖維細胞模型等.2016 年, Greisas 和Zlochiver[3]用細胞模型研究了M-F 耦合對心肌組織傳導速度的影響, 提出了一個心肌細胞占據一個格點,nf個成纖維細胞占據一個格點的模擬方案, 在數值模擬中nf值最大值為20, 因為成纖維細胞比心肌細胞小很多.2009 年, Shajahan 等[14]使用數值模擬方法對心臟中螺旋波湍流態(即時空混沌態)的控制問題進行了研究, 他們發現, 在由心肌細胞和成纖維細胞組成的復合介質中, 局部電刺激無法消除螺旋波湍流態, 于是他們提出了網線控制方法, 即用一定大小正方形網格線覆蓋在介質上, 將電刺激施加在網線上, 使與網線接觸的細胞被電擊, 這種控制方法可以有效控制螺旋波和螺旋波湍流態, 顯然這種控制方法在臨床上不容易實施.2013 年, Nayak 等[15]采用由心肌細胞和成纖維細胞組成的復合介質, 用數值模擬方法研究了螺旋波動力學, 發現在低M-F耦合強度時出現傳導失敗, 可以通過調節M-F 耦合強度和成纖維細胞的靜息電位控制螺旋波的旋轉速度和穩定性, 觀察到螺旋波被成纖維細胞分布不均勻區釘扎, 并證實了用網線控制方法可以有效控制螺旋波, 但是他們沒有提出更容易操作的控制方法, 因此需要進一步探索復合介質中螺旋波和時空混沌的控制.

最近, Kofron 等[16]通過實驗發現: 通過腺病毒基因在成纖維細胞中過度表達Gq蛋白α-亞基或使Gαq持續活性, 可以將成纖維細胞的靜息電位從–33 mV 增加到–20 mV, 并且增加Cx43 和Cx45 的表達, Cx43 表達增加5 倍, Cx45 表達 增加2.5 倍, 從而較大地增加M-F 耦合強度.考慮到可以實現調節Cx43 表達來調節細胞之間的耦合強度, 成纖維細胞以片狀或條狀的方式沿平行肌纖維方向分布, 或者分布在兩層心肌組織之間的縫隙中[17], 本文采用Luo 和 Rudy[18]提出的心臟模型(記為L-R 相I 心臟模型)和文獻[7]使用的成纖維細胞被動模型和參數研究了老化心肌組織中螺旋波和時空混沌的控制, 構造一種復合介質, 它由兩層老化的心肌組織組成, 每層心肌組織都隨機嵌入一定比率的成纖維細胞, 并在兩層心肌組織之間夾有成纖維細胞, 且每個心肌細胞可與多個成纖維細胞耦合.根據成纖維細胞所起的作用, 提出通過提高細胞之間耦合強度(即心肌細胞之間、成纖維細胞之間和心肌細胞與成纖維細胞之間的耦合強度)來控制復合介質中的螺旋波和時空混沌, 由于兩個細胞之間的耦合強度與接觸面積有關, 因此我們在模擬中假設成纖維細胞之間和心肌細胞與成纖維細胞之間的耦合強度是一樣的, 它與心肌細胞之間的耦合強度是不相同的.通過數值模擬發現,如果成纖維細胞起到電流源的作用時, 只要將細胞之間耦合強度增加到足夠大時就可以有效消除螺旋波和時空混沌, 且成纖維細胞比率越大控制效果越好.下面先介紹本文模型, 然后介紹數值模擬結果, 最后給出結論.

2 數學模型

考慮到隨著心臟的老化, 成纖維細胞會不斷增殖, 使纖維細胞數量逐漸增加, 而高成纖維細胞密度又會導致單層復合心肌組織容易出現傳導障礙,因此本文使用由上下兩層二維復合心肌組織組成的介質, 以避免出現單層傳導障礙, 更貼近實際心臟動力學行為.每一層心肌組織大小為8.4 cm ×8.4 cm, 離散成300 × 300 格點, 一個心肌細胞占據一個格點, 而成纖維細胞可以n個占據一個格點,因為通常心肌細胞所占體積是成纖維細胞的幾倍[7].每一層二維心肌組織中隨機嵌入一定比率的成纖維細胞, 每一層復合心肌組織中, 成纖維細胞占格點數與總格點數之比稱為成纖維細胞密度ρ.

兩層復合心肌組織之間對應點可能直接耦合,也可能通過成纖維細胞間接耦合, 看起來好像兩層復合心肌組織之間夾有一層成纖維細胞層(中間層), 該中間層的成纖維細胞分布按如下方法隨機分布在300 × 300 正方點陣上, 并且n個成纖維細胞占據一個格點, 并與上下兩層復合心肌組織層對應點上的細胞形成電耦合, 在中間層中, 相鄰格點之間的成纖維細胞無耦合.下面給出中間層細胞的分布: 假設分別在兩復合心肌組織層上隨機覆蓋占比為50%的成纖維細胞, 在對應格點上, 如果兩復合心肌組織層都覆蓋有成纖維細胞, 則中間層在該點有成纖維細胞占據, 而且與兩層復合心肌組織層對應點的細胞都有電耦合; 如果對應點只有一層復合心肌組織層覆蓋有成纖維細胞, 另一層沒有, 則中間層在該對應點上也有成纖維細胞, 只是該成纖維細胞只與被覆蓋心肌組織層對應點的細胞有電耦合; 如果對應點上下兩層皆沒有覆蓋的成纖維細胞, 則中間層在該點沒有成纖維細胞, 這時在該對應點上下兩復合心肌組織層的細胞直接耦合.

心肌細胞的動力學方程采用L-R 相I 模型[18],成纖維細胞采用文獻[7]使用的被動模型, 每個格點上心肌細胞和成纖維細胞的動力學方程如下[18,7]:

式中,Vm和Vf分別為心肌細胞和成纖維細胞膜電壓, 單位為mV;Cm為心肌細胞的膜電容,Cm=1 μF/cm2,Cmz為整個心肌細胞膜電容,Cmz=125 pF ;Cf為成纖維細胞的膜電容,Cf=25 pF ;t為時間, 單位為ms;Iion為心肌細胞總膜電流, 包括鈉離子電流INa、鈣離子電流ISi、外行鉀離子電流IK、不含時外行鉀離子電流Ik1、飽和鉀離子電流Ikp和背景電 流Ib, 單位為 μ F/cm2;If為成纖維細胞總膜電流, 單位為nA;n是占據一個格點的成纖維細胞個數, 也是一個心肌細胞與相鄰一個格點上的成纖維細胞耦合的數量, 稱為細胞耦合數;Ggap為成纖維細胞之間和成纖維細胞與心肌細胞之間的耦合強度, 單位為nS;Gf為成纖維細胞的膜電導率, 單位為nS;Ef為成纖維細胞的靜息電位;D既為心肌細胞的擴散系數, 也是心肌細胞之間的耦合強度,D=0.001 cm2/ms.在方程(1)的右邊求和中, n umX意義為: 一個心肌細胞的5 個近鄰格點中有num1 個格點被成纖維細胞占據,有num2 個格點被心肌細胞占據, 而一個成纖維細胞的近鄰格點中有num3 個格點被成纖維細胞占據, 有num4 個格點被心肌細胞占據.除特別指出外, 心肌細胞的各離子電流、門變量、離子濃度的表達式和使用參數均與文獻[18]一致.

為了描述控制效果, 引入平均膜電位差如下:

3 數值模擬結果

首先采用截斷平面波方式在雙層復合介質中產生螺旋波, 研究M-F 耦合對螺旋波的形成與傳播的影響, 將Gf, Ggap,ρ和n看成可調參數.圖1給出了在D=0.001 cm2/ms 和不同參數復合介質中通過截斷平面波形成螺旋波得到的相圖情況, 典型螺旋波和時空混沌斑圖如圖2 所示, 這里只給出了其中一層的斑圖, 原因是另一層斑圖外觀上看是一致的.計算了兩層介質對應點的膜電位差的絕對值的平均值, 圖2(a)—(d)對應的平均值分別為6.45, 8.65, 11.40, 5.90, 此平均值不為0 的原因有以下三方面: 1)出現很多對應點上細胞不是同類型細胞, 它們的電位有較大的不同; 2)即使對應點上是同一類細胞, 由于所處環境不同, 其膜電位也有差別; 3)當波在第一層傳播受到阻礙時, 通過另一層接力得以繼續在第一層傳播, 導致對應點細胞不是同時被激發.由于這個平均值與心肌細胞約100 mV 的振幅相比并不是很大, 導致外觀上看兩層斑圖是一致, 因此在后面只給出一層上的斑圖.

圖1 不同參數下在 ρ -n 參數平面上的相圖(■代表穩定螺旋波; ●代表漫游單螺旋波; ◆代表不穩定螺旋波; ▼代表時空混沌態; ▲代表介質無波) (a) G f =1 ns ,Ggap =3 ns ; (b) G f =4 ns ,Ggap =1 nsFig.1.Phase diagrams on the ρ -n parameter plane with different parameters: (a) G f =1 ns , G gap =3 ns ; (b)Gf =4 ns , G gap =1 ns.Black square, stable spiral wave; black circle, meandering of single spiral wave; black rhombus, unstable spiral wave; black down-triangle, spatiotemporal chaos; black up-triangle, no wave can propagate in the medium.

由圖1 可得出: M-F 耦合可導致螺旋波漫游和螺旋波破碎, 螺旋波的波臂如在波頭附近折斷后波頭形成孤立波(參見圖2(b)), 或螺旋波波臂在波頭附近折斷后波頭形成小螺旋波對, 但是大部分螺旋波的波臂仍完好時, 將這種螺旋波稱為不穩定螺旋波, 這就是圖1 中用符號◆標記的斑圖; 螺旋波波臂折斷若不局限在波頭附近, 在其他地方也出現波臂折斷時的態稱為時空混沌態, 這種斑圖如圖2(c)和圖2(d)所示, 它們就是圖1 中用符號▼標記的斑圖.M-F 耦合還可以使介質無波, 這種斑圖在圖1 中用符號▲標記.介質無波的原因有兩種: 第一種原因是由于介質激發性很低, 平面波無法傳播; 第二種原因是ρ和n很大, 由于模擬中使用的初態使全部細胞處于靜息態, 成纖維細胞膜電位的初值為–50 mV 比心肌細胞膜電位的初值–84 mV 高很多, 成纖維細胞起到電流源的作用,導致介質大范圍出現自激發, 自激發后的心肌細胞由于M-F 耦合無法回到靜息態, 從而一直處于不應態, 使得介質無法再傳播波而導致無波,圖1(b)給出的(ρ,n) = (50%, 5)參數下的結果就屬于這種情況.

圖2 不同參數下其中一層心肌層的螺旋波斑圖 (a)Gf =4 ns , G gap =1 ns , ρ =20% , n =1 ; (b) G f =4 ns ,Ggap =1 ns , ρ =30% , n =3 ; (c) G f =4 ns , G gap =1 ns ,ρ=40% , n =2 ; (d) G f = 1 ns , G gap =3 ns , ρ =40% ,n=4Fig.2.Pattern of spiral wave in one layer cardiac tissue for different parameters: (a) G f =4 ns , G gap =1 ns , ρ =20% ,n=1 ; (b) G f =4 ns , G gap =1 ns , ρ =30% , n =3 ;(c) G f =4 ns , G gap =1 ns , ρ =40% , n =2 ; (d)Gf =1 ns , G gap =3 ns , ρ =40% , n =4.

由圖1 還可以看出, M-F 耦合對螺旋波影響不僅與成纖維細胞密度有關, 還與M-F 耦合強度、成纖維細胞膜電導率、細胞耦合數量有關.在成纖維細胞密度從10%增加到50%的過程中, 不同參數下M-F 耦合對螺旋波影響按如下發展變化: 穩定螺旋波→漫游(包括不穩定螺旋波)→時空混沌態→介質無波態.圖1(b)還出現了另一種發展變化: 穩定螺旋波→漫游螺旋波(包括不穩定螺旋波)→介質無波態.且基本都是在ρ≤ 30%時只有螺旋波態, 在ρ= 40%情況下出現時空混沌態, 在ρ=50%情況下出現無波態.

通過對比圖1(a)和圖1(b)可以看出, 兩層復合介質的激發性由于Gf和Ggap的不同而有所不同,圖1(b)對應的這種復合介質激發性更好一些, 因為出現穩定螺旋波情況多了, 出現時空混沌情況少了.為了解釋其中的原因, 在圖3 給出了在ρ=30%和不同n, Gf, Ggap情況下成纖維細胞靜息電位隨時間的變化, 這個靜息電位就是在系統演化過程中成纖維細胞膜電位達到的最小值.我們區分如下六種情況: 被成纖維細胞占據的格點周圍無成纖維細胞, 被成纖維細胞占據的格點近鄰有1 個、2 個、3 個、4 個和5 個格點有成纖維細胞, 分別用σ=1,2,3,4,5,6表示這六種情況.由于在低密度下不容易出現σ=4,5,6 情況, 所以在圖3 只給出成纖維細胞密度在30%情況下成纖維細胞靜息電位隨時間的變化, 圖3(a)和圖3(b)對應圖1(a)情況, 圖3(c) 和圖3(d)對應圖1(b)情況.從圖3可以看出: 隨著σ增加, 成纖維細胞靜息電位增加一般都十分明顯, 但是σ=4,5 情況下存在例外.圖3(a)和圖3(b)顯示, 纖維細胞靜息電位在[–79.5,–73] mV 之間變化, 圖3(c)和圖3(d)顯示, 纖維細胞靜息電位在[–67, –55] mV 之間變化, 增加細胞耦合數n, 也會提高成纖維細胞靜息電位.數值模擬結果表明: 增加成纖維細胞密度ρ, 同樣也會提高成纖維細胞靜息電位的上限, 減少成纖維細胞密度, 則會降低成纖維細胞靜息電位的下限.

根據圖3 的結果, 可以解釋圖1(a)和圖1(b)對應復合介質為什么激發性不一樣.在圖1(a)情況下, 成纖維細胞膜電導率比較小, 而M-F 耦合強度比較大, 當ρ≤ 40%時, 成纖維細胞靜息電位接近心肌細胞靜息電位(約為–80 mV), M-F 耦合對心肌細胞的激發沒有幫助, 此時成纖維細胞起到電流吸收器的作用, 所以M-F 耦合導致心肌細胞激發性顯著降低.在圖1(b)情況下, 成纖維細胞的膜電導率較大而M-F 耦合強度較小, 當ρ≤ 40%時,大部分情況下成纖維細胞靜息電位都在–65 mV 以上, 比Ef低一點但比心肌細胞靜息電位高很多, 這時成纖維細胞起到電流源的作用, M-F 耦合有利于心肌細胞的激發, 當心肌細胞膜電位高于成纖維細胞時, 纖維細胞又會成為負擔, 降低心肌細胞膜電位上升速度, 使得心肌細胞膜電位上升的幅度比無M-F 耦合時小, 同時使心肌細胞不容易回到靜息態而長時間處于不應態, 這就是增大成纖維細胞密度最終會導致波無法傳播的原因之一.

圖3 不同參數下成纖維細胞靜息電位隨時間變化 (a) G f =1 ns , G gap =3 ns , n =2 , ρ =30% ; (b) G f =1 ns , G gap =3 ns ,n=5, ρ =30% ; (c) G f =4 ns , G gap =1 ns , n =2 , ρ =30% ; (d) G f =4 ns , G gap =1 ns , n =5 ,ρ=30%Fig.3.Evolution of the resting potential of a fibroblast for different control parameters: (a) G f =1 ns , G gap =3 ns , n =2 ,ρ=30% ; (b) G f =1 ns , G gap =3 ns , n =5 , ρ =30% ; (c) G f =4 ns , G gap =1 ns , n =2 , ρ =30% ; (d) G f =4 ns ,Ggap =1 ns, n =5 , ρ =30%.

考慮到文獻[7]將Gf限定在[0.1, 4.0] nS 范圍內變化,Ggap限定在[0, 20] nS 范圍內變化, 而實驗上可以通過調節連接蛋白Cx43 增加細胞之間的耦合強度, 且老化心臟中成纖維細胞數量與心肌細胞數量之比可以達到很高的值, 下面選擇圖1 所示的螺旋波和混沌態為控制的初態, 將這些態從左到右、從下到上依次用(a)—(t)表示, 即ρ= 10%,n= 1 對應(a)態,ρ= 10%,n= 2 對應(b)態,ρ=40%,n= 5 對應(t)初態等, 研究通過改變D和Ggap是否可以達到控制螺旋波和時空混沌的目的,控制過程中其他參數與圖1 相同.簡單起見, 規定D的取值范圍為[0.001, 0.005] c m2/ms ,D的增量為0.001 c m2/ms;Ggap的取值范圍為[1, 15] n S ,其增量為1 nS.控制持續時間為3000 ms (即3 s),如果在這個時間內, 平均膜電位差不再隨時間變化, 就認為螺旋波或時空混沌已經被控制, 它們從介質中消失了.圖4 與圖5 是分別選擇與圖1(a)和圖1(b)相對應的態為控制初態, 采用上述控制方法在D-Ggap參數平面上以相圖方式給出的控制結果, 符號△覆蓋的區域為慢可控區, 這里的慢控制是指將波態轉變為無波態用時遠超過200 ms,原因是: 大部分波在控制下因傳導障礙消失, 剩余的波轉變成單螺旋波后漫游出系統后消失, 這就增加了控制時間.如果剩余的波演化成螺旋波對進而轉變成靶波消失, 那么控制時間可能會更長.符號□覆蓋的區域為快可控區, 這里的快控制是指將波態轉變為無波態用時少于200 ms, 波因傳導障礙直接消失.

圖4 與 圖1(a)對應的各初態下在 D -Ggap 參數平面上的相圖, 其中, 第1 行到第4 行各圖參數分別對應 ρ = 10%, 20%, 30%,40%; 第1 列到第5 列各圖參數分別對應 n =1, 2, 3, 4, 5 ; ■代表不可控, Δ 代表慢可控, □代表快可控Fig.4.Phase diagram in the D -Ggap parameter plane for different initial states showed in Fig.1(a).The parameter ρ of the panels from the first row to the fourth row equals to 10%, 20%, 30%, 40%, respectively.The parameter n of the panels from the first column to the fifth column equals to 1, 2, 3, 4, 5, respectively.Black and hollow squares represent the uncontrolled point and fast control point, respectively.Hollow up-triangle represents the slow control point.

圖5 與圖1(b) 對應的各初態下在 D -Ggap 參數平面上的相圖, 其中, 第1 行到第4 行各圖參數分別對應 ρ = 10%, 20%, 30%,40%; 第1 列到第5 列各圖參數分別對應 n =1, 2, 3, 4, 5 ; ■代表不可控, Δ 代表慢可控, □代表快可控Fig.5.Phase diagram in the D -Ggap parameter plane for different initial states showed in Fig.1(b).The parameter ρ of the panels from the first row to the fourth row equals to 10%, 20%, 30%, 40%, respectively.The parameter n of the panels from the first column row to the fifth column equals to 1, 2, 3, 4, 5, respectively.Black and hollow squares represent the uncontrolled point and fast control point, respectively.Hollow up-triangle represents the slow control point.

從圖4 可以看出: 1)在高成纖維細胞密度ρ=40%情況下, 當n=1,2 時, 時空混沌幾乎完全不可控(參見圖4(p)和圖4(q)); 在n≥3 時, 混沌態在細胞之間耦合強度(D,Ggap)足夠大時才能控制, 且可控區很小;n=5 時可控區則存在不連續情況, 表明時空混沌態難控制.2) 在ρ= 30%情況下, 當D≤0.002 cm2/ms 時無論控制參數取什么值螺旋波都不可控; 當D≥0.003 cm2/ms 時, 只有在n≤2時, 適當選擇控制參數才能控制螺旋波, 當n≥3時, 可控范圍大幅度縮小, 甚至出現螺旋波幾乎不可控(參見圖4(m)), 而且可控區不連續, 分布沒有規律, 顯示出控制結果帶有偶然性, 這是因為此時大部分螺旋波都不是通過傳導障礙消失的.3) 在ρ≤ 20%情況下, 可控區存在小范圍不連續區情況, 同時也存在較大范圍不連續的例外情況(參見圖4(j)), 因此一般在D,Ggap同時大于某個閾值后, 螺旋波得到控制.4) 在給定n情況下, 成纖維細胞密度ρ越大螺旋波控制一般越困難, 因為可控區面積變小, 也存在反常情況(參見圖4(g)和圖4(l)).5) 在給定ρ情況下, 增大n時螺旋波控制區既可能增大, 也可能會縮小, 沒有規律說明螺旋波控制有偶然性, 也體現在兩相鄰的初態控制效果有很大不同.

成纖維細胞密度越大螺旋波控制越困難, 以及控制有偶然性的原因是: 圖1(a)參數下的成纖維細胞主要起到電流吸收器的作用, 會極大降低介質激發性, 因此不容易通過傳導障礙使螺旋波和時空混沌直接消失, 大部分情況是由波通過轉變為靶波消失或轉變螺旋波后漫游出邊界消失, 從而使螺旋波的可控性有偶然性.

從圖5 可以看出: 1) 在高ρ= 40%的成纖維細胞密度情況下, 增大n可以有效增大控制區, 當n≤3時, 一般需要增加心肌細胞之間的耦合強度D才可以有效控制時空混沌; 當n≥4 時, 可以不需要提高心肌細胞之間的耦合強度D, 只需要使成纖維細胞之間的耦合強度Ggap大于一個閾值就可以有效消除時空混沌.當n≥3 時D,Ggap一般存在一個閾值, 當D,Ggap大于閾值, 時空混沌就可以被控制.這些結果表明: 在成纖維細胞的膜電導率Gf比較大和控制前細胞間耦合強度Ggap比較小的情況下, 提高細胞耦合數有利于時空混沌的控制.2) 在ρ≤ 30%情況下, 當D≤0.002 cm2/ms 時, 螺旋波很難被控制, 因為只有少數參數下可控; 只有當D≥0.003 cm2/ms 時, 適當選擇其他控制參數才能控制螺旋波, 且在一些情況下的可控區存在小范圍的不連續情況, 但是在給定ρ,n的情況下,D,Ggap一般存在一個閾值, 當D,Ggap大于閾值, 螺旋波就可以被控制.3) 在n≤2 情況下, 成纖維細胞密度ρ越大, 螺旋波控制越困難, 因為可控區面積一般會變小.4) 在給定ρ情況下, 增大n時螺旋波可控區一般會增大, 但是也存在可控區減小情況, 說明螺旋波控制存在偶然性, 不同的初態在相同控制參數下的控制結果也會不同.對比圖4 和圖5 可以看出, 后者控制效果更好, 因為在圖1(b)的參數下,成纖維細胞主要起到電流源的作用, 因此M-F 耦合能促進心肌細胞的激發, 容易產生傳導障礙, 從而消除螺旋波和時空混沌.

為了了解控制機制, 圖6 給出了圖2(a)、圖2(b)、圖2(c)三個典型斑圖在控制下平均膜電位差隨時間的變化, 可以看出, 在適當選取控制參數時, 經過一段時間后膜電位差的平均值不再隨時間變化,表明螺旋波和時空混沌已經被控制, 且控制螺旋波和時空混沌的用時絕大部分不到1 s.圖6(a)顯示快速處于穩定的值, 說明不穩定螺旋波被控制.為了看出控制機制, 圖7 給出了第一層復合介質在控制過程中介質區域的中間一行(j=150 )和中間一列(i=150 )上各細胞的膜電位隨時間變化, 可以看出, 螺旋波是遇到傳導障礙直接消失的, 因為圖7 中顯示有幾條傾斜粗線, 每一條都對應一個波, 粗線沒有與系統邊界相交, 而是終止在相鄰粗線旁, 這表明波遇到傳導障礙后消失.圖6(b) 顯示先大幅振蕩后趨于穩定, 這是因為在控制過程中, 螺旋波遇到傳導障礙而破碎, 大部分波消失后,剩余的波形成多個螺旋波, 最后因螺旋波漫游出邊界后消失, 螺旋波消失的快慢取決于形成的波頭位置是否處于邊界附近, 如圖8 所示.圖6(c) 顯示先小幅振蕩后趨于穩定, 這是因為在時空混沌控制過程中, 時空混沌大部分由于傳導障礙消失, 少部分未完全消失的波轉變成螺旋波對, 進而形成靶波后消失, 時空混沌斑圖消失過程如圖9 所示.初態通過控制轉變成靶波消失有時需要很長的控制時間, 最長可達到2 s, 圖6(b)和圖6(c)顯示的這兩種消失方式使控制具有一定的偶然性.

圖6 在不同的初態斑圖和控制參數下平均膜電位差隨時間的變化 (a)初態為圖2(b), D =0.004 cm2/ms ,Ggap =10 ns ; (b)初態為圖2(a), D =0.003 cm2/ms ,Ggap =10 ns ; (c)初態為圖2(c), D =0.004 cm2/ms ,Ggap =12 nsFig.6.Evolution of the average membrane potential difference for different control parameters and initial states: (a)The initial state is shown in Fig.2(b), D =0.004 cm2/ms ,Ggap =10 ns; (b) the initial state is shown in Fig.2(a),D =0.003 cm2/ms , G gap =10 ns ; (c) the initial state is shown in Fig.2(c), D =0.004 cm2/ms , G gap =12 ns.

圖7 在圖6(a)參數下第一層復合介質中 j =150 這一行(a)與 i =150 這一列(b)各細胞膜電位隨時間的變化斑圖Fig.7.Spatiotemporal pattern of the membrane potential of the grid points in the 150th row (a) and the 150th column(b) in the first layer composite medium for the parameters corresponding to Fig.6(a).

圖8 在圖6(b)參數下不同時刻的膜電位斑圖 (a)t=10 ms ; (b) t =40 ms ; (c) t =80 ms ; (d) t =120 ms ; (e)t=180 ms ; (f) t =220 ms ; (g) t =320 ms ; (h) t =380 ms ;(i)t=440 msFig.8.Pattern of membrane potential at different time moments for the parameters corresponding to Fig.6(b): (a)t=10 ms ; (b) t =40 ms ; (c) t =80 ms ; (d) t =120 ms ; (e)t=180 ms ; (f) t =220 ms ; (g) t =320 ms ; (h) t =380 ms ;(i) t =440 ms.

總之, 螺旋波和時空混沌控制可以通過傳導障礙直接消失, 當成纖維細胞起到電流源的作用時,螺旋波和時空混沌大多數以這種方式被控制, 這時控制效果好; 螺旋波和時空混沌控制還可以通過從初態到螺旋波或靶波的轉變(簡稱波轉變)消失,當成纖維細胞起到電流吸收器的作用時, 螺旋波和時空混沌大多數以波轉變方式消失.如果螺旋波和時空混沌需要通過波轉變方式消失, 就有可能出現增大細胞之間耦合強度, 螺旋波和時空混沌反而不能被控制的現象, 但是增大細胞之間耦合強度, 還是有利于消除螺旋波和時空混沌.

圖9 在圖6(c)參數不同時刻的膜電位斑圖 (a)t=10 ms ; (b) t =30 ms ; (c) t =80 ms ; (d) t =110 ms ; (e)t=140 ms ; (f) t =170 ms ; (g) t =260 ms ; (h) t =360 ms ;(i)t=480 msFig.9.Pattern of membrane potential at different time moments for the parameters corresponding to Fig.6(c): (a)t=10 ms ; (b) t =30 ms ; (c) t =80 ms ; (d) t =110 ms ; (e)t=140 ms ; (f) t =170 ms ; (g) t =260 ms ; (h) t =360 ms ;(i) t =480 ms.

4 結 論

本文使用L-R 相I 心臟模型和被動成纖維細胞模型研究了M-F 耦合對雙層復合介質中螺旋波形成的影響, 發現: 在雙層復合介質中M-F 耦合對螺旋波形成的影響主要導致螺旋波漫游和破碎,M-F 耦合對波傳播的影響主要是抑制波的傳播,其中起最主要因素的是成纖維細胞的密度, 在給定n時增大ρ會導致螺旋波從穩定到漫游變化, 當ρ=40%時, 形成的螺旋波將破碎成時空混沌, 當ρ=50%時, 介質不能維持波傳播, 表明M-F 耦合都會降低介質的整體激發性.

此外還研究了不同初態下在雙層復合介質中螺旋波和時空混沌的控制, 發現成纖維細胞的膜電導率對控制效果影響很大.當成纖維細胞的膜電導率較小, 纖維細胞起到電流吸收器作用時, 時空混沌很難通過提高細胞之間耦合強度來消除.除個別情況不能通過增加細胞之間耦合強度消除螺旋波外, 一般情況下, 螺旋波的控制只有通過增加心肌細胞之間耦合強度(即提高擴散系數)才能實現控制, 當D≤0.002 cm2/ms 時, 不論如何增加M-F 耦合強度都不可能消除螺旋波, 因為M-F 耦合極大降低介質激發性, 只有增大心肌細胞之間耦合強度, 才容易出現傳導障礙消除螺旋波和時空混沌.

當成纖維細胞的膜電導率較大, 成纖維細胞起到電流源作用時, 螺旋波和時空混沌都可以通過提高細胞之間耦合強度來消除, 給定ρ,n的情況下,控制參數D,Ggap一般存在一個閾值, 當D,Ggap大于閾值, 螺旋波和時空混沌就可以被控制.但是一般必須增加心肌細胞之間耦合強度D才能消除螺旋波和時空混沌, 當n比較大時, 也可以只通過增加M-F 耦合強度就能消除時空混沌, 但不能只通過增加M-F 耦合強度消除螺旋波.

通過提高細胞之間的耦合強度消除復合介質中螺旋波和時空混沌的機制有兩種, 第一種機制是通過傳導障礙消失; 第二種機制是先通過傳導障礙使大部分波消失, 剩下的波轉變為靶波或螺旋波后消失, 由于很多情況下是通過第二種機制消除螺旋波和時空混沌, 所以一些控制情況下的控制結果存在偶然性.

本文研究結果表明: M-F 耦合增加了螺旋波和時空混沌的控制難度, 只有在成纖維細胞起到電流源作用的情況下, 增加細胞之間耦合強度的方法才能達到較好控制螺旋波和時空混沌的效果, 希望本文結果能為老化心臟中的心律失常控制提供有用信息.