重型與危重型COVID-19患者的臨床特征分析

張桂榕，徐賢華，李 玫，劉 莎，趙 磊，林正霄，潘曉佳，李福祥

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由一種從未在人類中出現過的新型冠狀病毒株(SARS-CoV-2)引起的急性嚴重呼吸系統綜合征[1]。2019年12月中國湖北省武漢市報道了首例COVID-19確診患者后國內外多地相繼報道了確診病例，此次新冠肺炎疫情被WHO定義為大流行。截至2021年1月3日，全球累計報告病例超過8300萬例，死亡人數超過180萬[2]。疫情早期COVID-19確診患者的特點提示患者與武漢華南海鮮市場暴露有關，隨后研究發現病毒可能通過飛沫在人群中傳播，甚至可能會通過接觸攜帶新冠病毒的冷鏈產品而患病[3-4]。 近期國外研究發現了刺突蛋白D614G變異的新冠病毒株[5]，有學者認為該變異及其變異頻率與病毒傳染性增強及COVID-19患者病死率增高有關[6-7]。病毒在傳播過程中易發生變異且可能導致感染患者出現新的臨床特征[8]。重型與危重型COVID-19患者占比小，其臨床特征及死亡危險因素信息有限[9-10]，本研究主要針對兩型患者臨床特征進行分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 同時滿足以下標準被納入研究：（1）患者出現發熱、咳嗽等呼吸道癥狀或典型COVID-19影像學表現；（2）對鼻咽拭子、下呼吸道分泌物等標本進行逆轉錄-聚合酶鏈反應檢測新型冠狀病毒核酸呈陽性；（3）重型患者符合以下標準：呼吸頻率≥30次/min；靜息狀態下指尖氧飽和度≤93%或動脈血氧分壓/吸入氧濃度(FiO2)≤300 mmHg；肺部影像學顯示24～48 h內病灶明顯進展≥50%。危重型患者符合以下標準：出現呼吸衰竭且需要機械通氣；出現休克；合并其他器官功能衰竭需要重癥監護治療。

排除標準：（1）無新型冠狀病毒確診患者接觸史、無發熱咳嗽等呼吸道癥狀、指尖氧飽和度＞93%且肺部影像學無異常；（2）連續2次（至少間隔24 h）新型冠狀病毒核酸檢測陰性；（3）發病7 d后新型冠狀病毒特異性抗體IgM和IgG仍為陰性。

1.2 數據收集 本研究于2020年12月10日通過西部戰區總醫院倫理委員會批準(批準文號2020ky029)。通過查閱2019年12月～2020年3月西部戰區總醫院支援中部戰區總醫院及湖北省婦幼保健院光谷院區收治的144例COVID-19確診重型以上患者的電子病歷資料，收集患者性別、年齡、基礎疾病、主要癥狀(發熱、咳嗽、乏力、肌痛和腹痛、腹瀉、食欲不振、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀)、病程中實驗室指標的最差值[白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數、血紅蛋白、白蛋白、超敏C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白介素-6（IL-6）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素、血肌酐、氧分壓、二氧化碳分壓和PH值]、合并癥(急性呼吸窘迫綜合征、心律失常、循環衰竭、肝細胞功能障礙、腎功能障礙和凝血功能障礙)、分型及臨床結局。

1.3 統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件分析數據。數值變量以中位數(四分位數范圍,IQR)[M(P25-P75)]表示。分類以其所屬群體的百分率來表示。單因素分析采用Pearsonχ2檢驗或Fisher's精確檢驗。采用Logistic回歸分析探索危重型及危重型死亡的相關危險因素，單因素回歸中P＜0.05者納入多因素回歸分析。

2 結果

2.1 納入病例特征 研究納入的COVID-19患者42例(29.2%)來自中部戰區總醫院：重型23例(54.8%)，危重型19例(45.2%)；中位年齡62(56～72)歲；男性31例(73.8%)。102例(70.8%)來自湖北省婦幼保健院：重型72例(70.6%)，危重型30(29.4%)；中位年齡73(65～84)歲；男性65例(63.7%)。

2.2 一般資料與臨床特征 納入的144例COVID-19患者男性占比高于女性，中位年齡71(57～81)歲。常見癥狀有發熱、咳嗽、乏力、胃腸道癥狀及肌痛。2例(1.4%)患者同時感染乙型流感病毒和新型冠狀病毒。54例(37.5%)出現合并癥。總病死率為20.8%（表1）。

表1 納入患者的一般資料與臨床特征［n(%）］

2.3 重型與危重型患者臨床特征比較 與重型COVID-19患者相比，危重型患者年齡更高、更易出現合并癥（P＜0.05），且危重型患者中白細胞計數、中性粒細胞計數、CRP、IL-6、ALT、AST、總膽紅素、肌酐水平升高的患者比例以及淋巴細胞計數、血小板計數、血紅蛋白水平及白蛋白水平降低的患者比例顯著升高（P＜0.05，表2）。

表2 重型與危重型患者的臨床特征比較［n（%）］

多因素Logistic回歸分析表明：與重型COVID-

19患者相比，危重型患者的危險因素包括淋巴細胞計數降低、PCT水平升高、IL-6水平升高及血肌酐水平升高（表3）。

表3 重型與危重型患者的多因素Logistic回歸分析

2.4 危重型患者中死亡與非死亡患者臨床特征比較 相較于非死亡患者，死亡患者年齡更高且出現3種及以上合并癥的患者比例顯著升高（P＜0.05）。納入的檢驗指標升高或降低的患者比例在兩型患者中無顯著差異（表4）。

表4 危重型患者中死亡與非死亡患者的臨床特征比較［n(%）］

多因素Logistic回歸分析結果表明：相較于非死亡患者，多種合并癥是COVID-19危重型患者死亡危險因素（表5）。

表5 危重型患者中死亡與非死亡患者的多因素Logistic回歸分析

2.5 IL-6及PCT在危重型患者病程中變化趨勢為進一步探討IL-6及PCT在危重型患者中的特點，對其在病程中的變化趨勢進行分析。49例危重型病例中排除發病2 w內無兩項指標結果的病例，最終納入18例，9例死亡，9例存活。

IL-6水平在非死亡患者病程中低于正常檢測高限3倍（30 pg/ml），而死亡患者發病3 w后IL-6水平持續高于30 pg/ml，至發病第7 w升高最顯著（表6）。PCT水平在非死亡患者病程中均小于0.5 ng/ml，而死亡患者發病3 w后PCT水平持續高于0.5 ng/ml，至發病第7 w升高最顯著（表7）。IL-6與PCT變化趨勢基本一致。

表6 IL-6在危重型患者病程中變化趨勢

表7 PCT在危重型患者病程中變化趨勢

3 討論

本研究中COVID-19重型以上患者以老年男性為主[11]，高齡是危重型患者死亡危險因素[12]，危重型患者死亡率高[13]。合并基礎疾病的患者占78.5%，其中以心血管疾病最多見[14]。

淋巴細胞減少為冠狀病毒感染患者的典型特征，有研究表明淋巴細胞減少為心肌損傷和急性呼吸窘迫綜合征的危險因素[15-16]。本研究中淋巴細胞計數降低為危重型COVID-19患者的危險因素，與上述觀點一致。

多因素Logistic回歸分析顯示，多種合并癥是危重型患者死亡危險因素。已有研究表明SARS-CoV-2通過刺突蛋白與病毒受體結合攻擊人體組織和細胞，其中以血管緊張素2轉換酶（ACE2）受體最重要。 ACE2受體廣泛表達于下呼吸道、心臟、腎臟等多種組織[17-18]，該機制為合并癥的發生提供了依據。本研究中血肌酐水平升高為COVID-19危重型危險因素。

有研究認為IL-6為死亡危險因素，其可觸發致命性全身炎癥反應，效應包括廣泛的肺組織損傷和彌散性血管內凝血(DIC)[19-20]。而本研究中IL-6與PCT變化趨勢基本一致，提示IL-6顯著升高可能與合并細菌感染有關從而引起嚴重合并癥導致患者死亡。此外，本研究納入患者中6例接受了腎臟替代治療(4例死亡)，該治療措施已被證明可以清除血液中的IL-6[21]，因此，IL-6水平與危重型患者死亡的關系仍需大樣本臨床研究證實。

本研究的主要局限性為樣本量較小、癥狀類型和實驗室檢查結果有限，研究結果不能很好的代表群體特征。此外，兩家醫院的診療差異可能會影響研究結果。期望本研究結果可以為臨床醫生評估COVID-19患者病情及探索疾病發展規律提供參考。