熊去氧膽酸聯合思美泰對妊娠期肝內膽汁淤積癥患者血清sICAM-1及CGRIA的影響

邱敏玲，邱潔玲，王 玲 ，李維真

[廣州市花都區婦幼保健院(胡忠醫院)婦產科，廣東 廣州 510800]

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是妊娠期最常見肝病，好發于妊娠中晚期，以皮膚瘙癢、肝功能異常、血清膽汁酸濃度升高為臨床特點，產后癥狀緩解或消失。研究表明，妊娠肝內膽汁淤積癥與自發性、醫源性早產，羊水胎糞感染和新生兒患病率增加有關[1-2]?？扇苄约毎g黏附因子-1(sICAM-1)作為一種介導細胞間黏附的膜表面糖蛋白，在血管內皮活化及免疫應答過程中有著重要作用。有研究表明血清sICAM-1含量ICP患者中異常增高，并提示其與ICP病情程度相關[3]。血清甘膽酸放射免疫分析法(CG RIA)作為早期診斷ICP的可靠指標,在對ICP治療的評價方面有重要價值。本研究熊去氧膽酸聯合思美泰對妊娠期肝內膽汁淤積癥患者進行治療，并研究對患者血清sICAM-1及CG RIA的影響，為進一步探討ICP的發病機制和臨床治療，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年1月～2020年2月于我院就診的500例妊娠期肝內膽汁淤積癥患者，通過隨機雙盲法將其平均分為觀察組及對照組，其中觀察組患者250例，年齡23～38 歲，平均(26.3±4.4)歲，孕周為27～36 周，平均(23.8±4.5)周；對照組患者250例，年齡22～39 歲，平均(28.3±4.1)歲，孕周16～36 周，平均(23.7±4.7)周。本研究由患者簽署知情同意書，由我院倫理協會監督進行本研究獲得我院倫理委員會批準，患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：①符合妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)[4]診斷標準：①妊娠期間出現不明原因的皮膚瘙癢等不適癥狀；②空腹血總膽汁酸水平升高，且總膽汁酸(TBA)水平≥10 μmol/L者；③TBA水平正常但丙氨酸轉氨酶(ALT)、門冬氨酸轉氨酶(AST)水平輕、中度升高者。排除標準：①具有心、腦、肺、腎、內分泌等其他全身系統疾病者；②患者有脂肪肝、病毒性肝炎等其他肝膽系統疾病引起的肝功能異常；③有胎動異常、羊水過少等癥狀及孕周較長可能隨時終止妊娠患者；④此前接受過ICP治療的患者。

1.2方法：對照組：熊去氧膽酸(規格50 mg，批號150127，廠家：江蘇黃河藥業股份有限公司) 15 mg/(kg·d)，分3次口服。

觀察組：熊去氧膽酸(規格50 mg，批號150127，廠家：江蘇黃河藥業股份有限公司)15 mg/(kg·d)，分3次口服+思美泰1 000 mg 加入50 g/L 葡萄糖注射液250 ml進行靜脈滴注，1 次/d。

兩組患者治療時間均為2周，治療期間每天進行胎心監測，每周檢測肝功能情況。

1.3觀察指標:

1.3.1肝功能指標的檢測：分別于患者治療前及治療2周后抽取兩組患者空腹外周靜脈血10 ml，賽默飛離心機[ST40，賽默飛世爾科技(中國)有限公司]以3 000 r/min的速度離心10 min,獲取血清，-70℃條件下保存以備后續實驗。使用貝克曼AU480型全自動生化分析儀(AU480，德國貝克曼公司)檢測血生化指標TBA、AST、ALT。

1.3.2血清sICAM-1及CG RIA的檢測：采用ELISA法檢測血清sICAM-1水平，進行CG RIA測定(ELISA試劑盒和CG RIA試劑盒分別來上海酶聯生物耗材有限公司和上海免疫分析技術研究所)。

1.3.3瘙癢程度的評價：采用Ribaha評分量表做瘙癢程度評價；0分：無瘙癢癥狀；1分：偶有瘙癢；2分：間歇性瘙癢，程度一致；3分：間歇性瘙癢，程度不一；4分：持續性瘙癢；分數越高，瘙癢癥狀越明顯[5]。

1.3.4妊娠結局的評價：分別記錄兩組患者的不良圍產結局，包括早產、產后出血、羊水胎糞感染、胎兒窘迫、死胎等。

2 結果

2.1兩組患者治療前后肝功能變化的比較：治療前兩組患者的TAB、AST、ALT水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療2周后，兩組患者血清TAB、AST、ALT水平均下降，差異有顯著統計學意義(P<0.01)，且觀察組顯著低于對照組，差異有顯著統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能變化的比較

2.2兩組患者治療前后血清sICAM-1及CG RIA的比較：治療前兩組患者的血清sICAM-1及CG RIA水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療2周后兩組患者的血清sICAM-1及CG RIA水平均下降，差異有顯著統計學意義(P<0.01)，且觀察組顯著低于對照組，差異有顯著統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清sICAM-1及CG水平的比較

2.3兩組患者治療前后瘙癢程度比較：治療前兩組患者的 Ribaha評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組患者的 Ribaha評分均下降，且觀察組明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者治療前后瘙癢程度比較

2.4兩組患者妊娠結局比較：兩組患者均無死胎的情況發生，觀察組患者早產、產后出血、羊水污染和胎兒窘迫的發生率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組妊娠結局指標比較[例(%)]

3 討論

ICP是一種妊娠期特發性疾病，病因尚未完全闡明，目前認為可能是遺傳、環境因素等多種因素影響的結果；典型表現為瘙癢，血清總膽汁酸(TBA)、轉氨酶升高，癥狀在分娩后迅速消失，但仍可能在今后的妊娠中復發，胎兒產后情況與妊娠期癥狀嚴重程度相關[6]。

熊去氧膽酸(UDCA)是一種親水性膽汁酸，主要是由鵝脫氧膽酸代謝所生成，能競爭性抑制小腸中內源性膽汁酸的吸收，降低血清膽酸濃度，升高UDCA的濃度，促進其他膽酸的排除，保護肝細胞，并具有一定的免疫調節功能，從而改善患者的肝功能，目前已經被廣泛用于肝病的治療，尤其是妊娠期肝內膽汁淤積性疾病，但其在緩解瘙癢癥狀，減少圍產期不良結局等方面效果不大[7]。思美泰也稱腺苷蛋氨酸，是目前臨床常用的治療ICP藥物之一，可以提高患者體內腺苷蛋氨酸的水平，促進肝細胞膜上的磷脂甲基化，提高肝細胞中谷胱甘肽的合成及肝內膽汁輸送的效率，降低體內膽汁酸的水平，減少膽汁淤積。安全試驗也表明，該藥物對胎兒生長發育影響較小，但目前研究仍不建議單獨使用美思泰治療ICP。據陳洵艷和伊麗努爾等學者報道，熊去氧膽酸聯合應用思美泰能使ICP患者肝功能指標和瘙癢癥狀得到顯著改善，在降低不良妊娠結局方面也效果明顯，效果顯著[8-9]。

TBA、ALT、AST作為臨床檢測肝功能的常規項目，當肝功能受損時，上述指標變化明顯異常，妊娠期肝內膽汁淤積癥患者血TBA、ALT、AST水平顯著增高，TBA水平得增高更是證實與不良的妊娠結局有關，因此TBA、ALT、AST也作為診斷ICP患者的重要指標，在評估病情程度也有一定的相關性。隨著健康意識的提高，疾病的早期診斷受到越來越多的重視，學者們將目光放到ICP的早期發現、診斷和治療上，sICAM-1作為免疫球蛋白超家族成員之一，主要來自白細胞和受損的肝細胞，與血管內皮活化和免疫反應有關，崔德惠等學者指出，ICP患者體內血清sICAM-1水平異常增加，提示其可作為診斷ICP的參考指標[10]。CG是結合型膽酸，正常情況下,外周血中膽酸含量較少,而ICP患者膽汁排泄障礙,導致膽酸在外周循環中積累,致使血中CG含量增加,并產生瘙癢癥狀，而血清CG的變化往往在ALT異常之前發生，李新華等人報道，將血清TBA和CG與肝功能同時檢測，可準確診斷評估ICP患者病情，因此將甘膽酸放射免疫分析(CG RIA)作為聯合檢測項目在診斷ICP方面有重要意義[11]。因此對妊娠期肝內膽汁淤積癥患者進行sICAM-1，CG RIA與肝功能指標聯合檢測，可較為準確地診斷評估其病情的嚴重程度。

本研究通過大樣本隨機對照試驗發現治療前后兩組患者TBA、ALT、AST、sICAM-1，CG RIA水平均明顯下降，差異有統計學意義(P<0.01)，進一步對兩組患者血清進行分析發現，熊去氧膽酸聯合美思治療效果明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。在瘙癢程度的改善情況方面，治療前后兩組患者瘙癢癥狀均明顯下降，差異有統計學意義(P<0.01),熊去氧膽酸聯合美思泰治療后的下降程度較對照組更加明顯，差異有統計學意義(P<0.01)。在改善不良妊娠結局方面發現熊去氧膽酸聯合美思治療后，胎兒早產、產后出血、羊水污染和胎兒窘迫的發生率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。據報道，孕婦妊娠期汁酸淤積，會導致胎盤絨毛膜上血管痙攣，血流減少，限制胎兒的營養和血供，影響發育[12]。大量的研究均表明熊去氧膽酸能通過翻譯后修飾肝膽汁酸轉運蛋白來增加膽汁酸的排泄，血清膽酸的濃度，改善肝功能[13]。美思泰能競爭性抑制內源性膽汁酸保護肝細胞,抑制膽汁分泌；馬玲等應用腺苷蛋氨酸有效改善了產婦肝功能及血清膽汁酸譜指標,緩解了肝內膽汁淤積癥，改善了產婦不良妊娠結局[14]。Brzacki V等也發現，熊去氧膽酸結合美思泰，除能改善肝功能外，也能通過降低血膽酸濃度，改善胎兒代謝環境，預防早產、產后出血、羊水胎糞感染、胎兒窘迫等情況的發生[15]。本研究結果也證明了此觀點，此外結果中也發現觀察者血清sICAM-1、CG RIA的降低程度也顯著優于對照組，表明熊去氧膽酸聯合美思泰還可能通過影響ICP患者的內皮細胞活化過程、免疫活動，降低血清sICAM-1水平，通過改善膽汁酸代謝情況減少體內CG的含量，此外，還可與肝膽細胞膜磷脂產生甲基化反應,增加細胞膜流動性,利于排泄肝膽汁，同時競爭內源性膽汁酸，抑制膽汁酸分泌，改善肝功能，從而達到更好的治療ICP的目的，其確切機制有待深入探討。

綜上所述，本研究發現，熊去氧膽酸聯合美思泰作為治療ICP的常規藥物，能有效改善患者的肝功能指標及瘙癢程度，降低不良妊娠結局發生率。并發現能有效降低血清sICAM-1、CG水平，提示ICP的發生可能與sICAM-1有關；為進一步研究治療ICP提供給思路。