人血漿脂蛋白相關磷脂酶A2 在急性冠脈綜合癥患者中的變化及對預后的影響

趙 波，于宗良，王俊峰

（江蘇大學附屬昆山醫院 江蘇 蘇州 215300）

動脈粥樣硬化性疾病在全球仍然是一種非常常見的疾病，并且有學者提出“泛血管疾病”的概念[1]。泛血管疾病以動脈粥樣硬化為共同的病理基礎，發生發展進而危害心、腦、腎、四肢等重要器官，其中動脈粥樣硬化致心血管疾病危害尤為嚴重，致死率、再住院率及醫療負擔均較高。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是引起心臟性死亡的主要原因，其中急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）是冠心病尤為嚴重一種類型。血管內皮損傷、斑塊破裂、血小板聚集等多種因素共同導致ACS 的病理生理發生，并發展為ACS 的不同類型階段。動脈粥樣硬化這一病理進展過程發揮重要的作用，除血脂異常外，動脈粥樣斑塊的發生和發展中血管內皮炎癥反應及其氧化應激承擔至關重要的作用，其參與了整個過程動脈粥樣斑塊的形成和發展，甚至最終斑塊破裂，而出現不同的臨床結局[2]。而人血漿脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）作為一種新型血管特異性炎癥標記物，且生物活性較為穩定而被臨床廣泛應用[3]。研究也發現Lp-PLA2 可以作為冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素，其在一定程度上反應血管內皮損失炎癥反應為病理基礎的疾病狀態，并參與動脈粥樣硬化發生、發展及斑塊破裂過程。鑒于此，本文對不同臨床類型冠心病患者以及非冠心病患者對比，以探討Lp-PLA2 在急性冠脈綜合癥患者中的變化及其與近期預后的關系，也為臨床醫生合理使用Lp-PLA2 作為臨床應用價值的生物標志物提供資料。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年6 月—2019 年5 月在我院心內科住院并接受冠脈造影的患者共258 例，根據中國經皮冠狀動脈介入治療指南2016 年診斷治療標準將其分為ACS 組86 例，其中不穩定心絞痛（unstable angina pectoris,UAP）組50 例，男28 例，女22 例，年齡56.2±6.2 歲，急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）組36 例，男20 例，女16 例，年齡59.8±6.8 歲；穩定型心絞痛（stable angina pectoris,SAP）組90 例，男51 例，女39 例，年齡59.4±8.1 歲；對照組冠脈造影陰性82 例，男46 例，女36 例，年齡52.6±3.8 歲，為胸痛待查而冠脈造影陰性的患者。有以下情況之一者排除：（1）嚴重的肝、腎功能不全及急性心力衰竭者；（2）合并嚴重感染、腫瘤或免疫系統疾病者；（3）各種凝血功能異常性疾病；（4）急性腦梗死或精神疾病。（5）長期服用他汀類藥物。已簽署知情同意書且通過醫院倫理委員會審批。各組基線資料比較，包括年齡、性別、高血壓病、糖尿病、吸煙因素差異無統計學意義（均為P＞0.05），見表1。

表1 各組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 標本的采集及測定 所有入選患者于清晨空腹取前臂靜脈血5ml，Lp-PLA2 由我院檢驗科采用酶聯免疫反應測定[4]，國內研究[4]提示Lp-PLA2 ＜175 ng/mL為正常，Lp-PLA2 ≥175 ng/mL 提示心血管事件風險增加。根據Lp-PLA2 ≥175 ng/mL 和Lp-PLA2 ＜175 ng/mL 將冠心病患者分成兩組，兩組患者年齡、高血壓、糖尿病、吸煙率及基礎用藥方面相比差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2.2 診療情況 冠狀動脈造影結果由兩位經驗豐富的心導管醫師判定冠狀動脈狹窄程度，嚴格根據中國經皮冠狀動脈介入治療指南2016 年診療指南給予相應病變血管行經皮冠狀動脈內成形術、支架置入術及冠心病常規藥物治療。觀察住院期間及出院后6 個月內新出現心肌梗死、心臟性死亡等不良心血管事件作為短期預后評價指標。

1.3 統計學處理

2.結果

2.1 ACS 組、SAP 組、對照組之間Lp-PLA2 比較

AMI 組、UAP 組和SAP 組中的Lp-PLA2 水平均較對照組明顯升高并有統計學差異（P＜0.05）；AMI 組、UAP組中的LP-PLA2 水平均較SAP 組升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；AMI 組和UAP 組組間Lp-PLA2 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 對照組與冠心病各組Lp-PLA2 的比較（±s，ng/mL）

表2 對照組與冠心病各組Lp-PLA2 的比較（±s，ng/mL）

注：與對照組比較，*P ＜0.05；與SAP 組比較，ΔP ＜0.05；與UAP 組比較，▲P ＞0.05。

分組 例數 Lp-PLA2 SAP 組 90 180.31±79.17*UAP 組 50 218.78±62.59*Δ AMI 組 36 256.61±80.29*Δ▲對照組 82 136.58±30.16

2.2 兩組不良心血管事件發生情況比較

將入選冠心病患者按Lp-PLA2 ≥175 ng/mL 和Lp-PLA2 ＜175 ng/mL 分兩組，比較兩組間于住院期間及出院后6 個月內不良心血管事件發生情況，見表3。其中Lp-PLA2 ≥175 ng/mL 組共106 例，再發心肌梗死7 例（6.6%），心源性死亡3 例（2.8%）；Lp-PLA2 ＜175 ng/mL 組共70 例，再發心肌梗死2 例（2.6%），心源性死亡1 例（1.3%）；兩組間再發心肌梗死事件發生率、心源性死亡事件發生率差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表3 兩組不良心血管事件發生情況比較[n（%）]

3.討論

既往研究證實炎癥反應和氧化應激等在動脈粥樣硬化發生、發展中扮演著重要角色，其中動脈粥樣硬化血栓形成過程也涉及多種炎癥標志物。L p-P L A2 作為磷脂酶超家族中的亞型之一，是一種鈣離子依賴的磷脂酶，能夠催化細胞膜中脂蛋白和甘油磷脂第二酰基酯鍵水解，從而產生賴氨酸磷脂酶和非酯化脂肪酸的酶。L p-P L A2 由血管內皮中的肥大細胞、巨噬細胞等炎性細胞分泌合成，在人體血液循環中，L p-P L A2與血脂中的脂蛋白顆粒相結合，其中有80% 與低密度脂蛋白結合，有15% ～20% 與高低度脂蛋白結合，其余皆與極低密度脂蛋白結合[3]。L p-P L A2 其活性產物可以誘導氧化應激和免疫反應，導致內皮功能受損，從而促進血小板聚集、中性粒細胞和單核細胞趨化，促使動脈粥樣硬化斑塊形成和進展。冠心病的發生發展是多種因素共同作用的結果，且既往研究及meta 分析發現L p-P L A2 是一種致動脈粥樣硬化的危險因子及冠心病的獨立危險因素[5]。本文中冠心病組患者L p-P L A2 水平明顯高于對照組，且由S A P 組、U A P 組到AMI 組，隨病變發展Lp-PLA2 呈逐漸增高趨勢，且ACS組的患者L p-P L A2 水平高于S A P 組，同樣提示L p-P L A2 升高可作為冠狀動脈粥樣硬化病變嚴重程度的獨立預測因子。同時亦發現L p-P L A2 提示動脈粥樣硬化斑塊是否為易損斑塊。另外，本文結果顯示，冠心病患者血運重建或藥物保守治療后6 個月內再發心肌梗死事件發生率、心源性死亡率L p-P L A2 ≥175 n g/m L組高于Lp-PLA2 ＜175 ng/mL 組，但兩組間差異均無統計學意義。Kolodgie 等[6]學者通過對心源性猝死患者尸檢，采用免疫定位分析發現在冠狀動脈硬化斑塊中，L p-P L A2 于壞死核心區域呈高表達,尤其集中在易損斑塊中,以破裂斑塊表達尤為突出，L p-P L A2 可進一步水解氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）中的氧化磷脂，生成如溶血卵磷脂和氧化游離脂肪酸等脂類促炎物質，從而會促使多種致動脈粥樣硬化發生，包括內皮功能異常及內皮細胞死亡，且可以刺激粘附因子和細胞因子的產生，恰恰這些物質可進一步通過趨化炎癥細胞產生自我強化的惡性循環，產生更多促炎物質[7], 由此研究可以推測L p-P L A2 可能促進斑塊的不穩定性,從而形成易損斑塊、破裂斑塊。同時，既往研究發現冠心病急性期后30 天測定的Lp-PLA2 是獨立于低密度脂蛋白和C 反應蛋白的預后指標[8]。且既往一項社區急性心肌梗死患者臨床研究[9]提示心肌梗死急性期測定的L p-P L A2 水平與1 年內死亡率具有相關性，也進一步提示L p-P L A2 可能不受急性炎癥事件的影響，而恰是反應血管炎癥的特異性指標之一。同樣，本文亦能提示ACS 患者高水平的Lp-PLA2 增加了心血管不良事件發生的危險。

綜上所述，Lp-PLA2 在冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成及發展中有著密切相關性，對冠狀動脈粥樣硬化評估、疾病嚴重程度及預后有重要的臨床參考價值。而且,既往研究Lp-PLA2 在不穩定斑塊及破裂斑塊中呈現高度表達,使其可能作為心血管事件的獨立預測因子[10]。因此，檢測及分析Lp-PLA2 有助于評估冠心病風險、冠狀動脈血管病變嚴重程度及斑塊穩定性，同時提示對冠心病的可疑人群作到早期干預，從而減少冠心病相關心臟事件的發生率。本文也存在一定局限性，臨床病例數較少且觀察時間較短等，可能會導致結果分析不全面，進而需要進一步增加樣本量及隨訪時間。