血清C肽在2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化進展中的作用

劉 佼，任彩琴，馮亞莉，何繼瑞

蘭州大學第二醫院 老年病科，蘭州 730000

隨著飲食結構改變，我國非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率增長迅速，尤其在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中NAFLD患病率高達75%[1]，T2DM是促進NAFLD和肝纖維化的最強預測因子[2-3]。隨著NAFLD肝纖維化發展，肝癌、肝全因死亡率及糖尿病微血管并發癥風險升高[4-5]。早期識別T2DM患者發生NAFLD及NAFLD肝纖維化的危險因素是延緩肝纖維化發展、減輕糖尿病慢性并發癥的先決條件。T2DM人群NAFLD發生及嚴重肝損傷可能與胰島功能異常有關，C肽是用于評估內源性胰島素分泌及β細胞功能儲備的最佳指標，但目前關于C肽對NAFLD發生發展作用觀點仍存在爭議。本研究旨在探討T2DM合并NAFLD患者肝纖維化與血清C肽水平的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續性選取2018年12月—2020年7月就診于蘭州大學第二醫院特需老年病科的484例T2DM患者。納入標準：(1)T2DM診斷以《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]為標準；(2)NAFLD的診斷以《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[7]。排除標準：(1)1型糖尿病、特殊類型糖尿病及T2DM伴有急性并發癥、妊娠及哺乳期婦女、風濕免疫性疾病患者；(2)嗜酒患者，乙醇量男>140 g/周，女>70 g/周；(3)合并有病毒性肝炎、藥物性肝損傷、膽汁淤積性肝損傷、肝豆狀核變性及藥物依賴患者；(4)近期服用影響C肽分泌、胰島素水平及血脂水平藥物患者。

1.2 資料采集 采集其病史資料，如性別、年齡、T2DM病程，測量體質量、身高，計算BMI，抽取空腹8 h以上靜脈血，測空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、空腹C肽(FCP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、AST、ALT、AST/ALT、TG、CHO、HDL、LDL、Alb、血尿酸(UA)、PLT，測量靜息30 min后的收縮壓、舒張壓；計算胰β細胞功能指數HOMA-β[8]，HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)；計算NAFLD纖維化評分(NFS)[9],NFS=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×糖耐量異常/糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST/ALT-0.013×PLT(109/L)-0.66× Alb(g/dl)。

1.3 分組方法 根據腹部彩超結果，納入研究對象被分為單純T2DM組(n=107)和T2DM合并NAFLD組(n=377)；將T2DM合并NAFLD組依據NFS[9]評分分為3個亞組，即：NFS<-1.455為排除肝纖維化亞組(T2DM+F0，n=136)；-1.455≤NFS<0.676為不確定亞組(T2DM+F1，n=146)；NFS≥0.676為纖維化亞組(T2DM+F2，n=95)。

1.4 倫理學審查 本研究方案經由蘭州大學第二醫院倫理委員會批準，批號：2021A-155。患者均知情同意。

2 結果

2.1 單純T2DM組與T2DM合并NAFLD組資料比較 相比于單純T2DM組，合并NAFLD組患者的FCP、HOMA-β、FINS、FPG、BMI、AST、ALT、HbA1c、CHO、UA、TG、收縮壓、舒張壓水平均升高，PLT降低，差異均具有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。

校正性別，以T2DM是否合并NAFLD為因變量，多因素logistic回歸分析顯示，FCP、FINS、 HbA1c、FPG、UA為T2DM發生NAFLD的獨立危險因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 T2DM患者發生NAFLD影響因素的logistics回歸分析

2.2 T2DM合并NAFLD各亞組資料比較 各亞組除與NFS計算公式有關的指標如年齡、BMI、AST/ALT、Alb、PLT等差異顯著外，T2DM+F2組與T2DM+F0及T2DM+F1組相比：FCP、FINS、T2DM病程、收縮壓均升高，而ALT、CHO則不同程度降低(P值均<0.05)(表3)。

表3 T2DM合并NAFLD各纖維化亞組資料比較

通過有序logistics回歸分析表明，FCP、FINS、收縮壓均是促進T2DM合并NAFLD人群肝纖維化進展的獨立危險因素(P值均<0.05)(表4)。

表4 T2DM合并NAFLD肝纖維化進展影響因素的logistic回歸分析

2.3 血清FCP水平對T2DM合并NAFLD肝纖維化的預測價值 血清FCP可較好的預測T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的發生風險，ROC曲線下面積0.814，當FCP=2.405 ng/ml時，靈敏度64.2%，特異度89.7%，約登指數為0.539(圖1)。可見FCP不僅是促進T2DM合并NAFLD發生肝纖維化的獨立危險因素，而且對是否存在肝纖維化具有一定診斷價值。

圖1 血清FCP水平對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的預測價值

3 討論

NAFLD是以肝細胞內脂肪過度堆積為病理特征的疾病，包含單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 和肝硬化[7]，在T2DM人群中不僅患病率高，而且表現出更嚴重肝損傷及纖維化[1,10]。C肽是胰島素原分子裂解時與胰島素等摩爾釋放的肽類激素[11]，在循環中半衰期約30 min，而胰島素半衰期僅4 min，所以C肽免疫分析可用以測定體內胰島素產生，評估殘留β細胞活性[12]。此前關于C肽對NAFLD及肝纖維化的影響結論不統一。部分學者[13-15]認為C肽對延緩T2DM并發癥具有有益作用，然而也有研究[14]表明C肽與肝脂肪變性的炎癥進展呈正相關，而與纖維化進展呈負相關。本研究通過對比107例單純T2DM及377例T2DM合并NAFLD臨床資料發現，合并NAFLD患者的FCP、FINS及HOMA-β較單純T2DM組高，調整混雜因素回歸分析發現FCP、FINS是T2DM患者發生NAFLD的是獨立危險因素。依據NFS對纖維化程度分層后，再次發現FCP是推進肝纖維化進展的影響因素，這與既往部分學者研究成果相符合[16-18]，表明內源性胰島素過度分泌、胰島β細胞功能異常是肝纖維化的危險因素，而病理解剖肝硬化患者的胰腺肥大也是這一觀點的有力佐證。此外，該研究通過ROC曲線分析發現，FCP可較好評估肝纖維化風險，曲線下面積為0.814，且當FCP=2.405 ng/ml時，預測肝纖維化的特異度高達89.7%。

作為肽類激素，一方面，C肽可以直接激活細胞外信號調節酶，介導NF-κB-JNK神經酰胺途徑，增加糖原異生蛋白的轉錄，趨化炎性細胞，調節促炎性細胞因子的產生、核分裂和細胞凋亡，加速肝細胞裂解[19-20]，促進肝纖維化發展。另一方面，C肽水平反應了內源性胰島素分泌，早期胰島素分泌過量，高胰島素血癥會刺激肝細胞分泌額外的基質，加速肝纖維化發展[21]，表明C肽不僅可以直接導致肝損傷，也反映出內源性高胰島素血癥在肝損傷中的作用。在臨床工作中，對于T2DM合并NAFLD患者，應在評估肝功能及胰島功能基礎上選擇合理降糖藥物，而不是單純增加胰島素劑量降糖，在使用胰島素過程中應規避低血糖風險、監測肝功能，避免循環中胰島素過量加重肝損傷。此外，C肽水平升高，胰島素分泌過量，可能與外周組織胰島素敏感度降低代償反應有關，改善胰島素敏感度可能是未來治療靶向，目前已有胰島素增敏劑羅格列酮改善NASH、緩解肝纖維化病理特征[22-23]、二甲雙胍延長NASH肝硬化患者生存期，降低T2DM患者肝癌的發病率[24-26]等研究成果。未來尚需要更多臨床及動物實驗以探究更優化的降糖及改善肝功能治療方法。

綜上，C肽是推進T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的因素，也是反應胰島功能異常造成肝損傷嚴重程度的指標，對于存在高C肽水平的T2DM患者，應盡早篩查NAFLD，并進行肝纖維化及肝功能分期，以改善肝臟和心血管疾病結局為目標，遵循個體化原則，合理選擇治療方案，以降低肝硬化、肝癌及糖尿病等慢性并發癥的發生風險，提升遠期生活質量。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：劉佼、任彩琴、馮亞莉負責課題設計，數據收集分析，撰寫論文；何繼瑞負責審校。