糖代謝紊亂對肝硬化相關并發癥的影響

田彩云，胡 晗，張國遠，林世德

遵義醫科大學附屬醫院 感染科，貴州 遵義 563003

肝硬化是造成全球健康負擔的一個重要疾病，據統計2010年死于肝臟疾病的患者高達200萬人，其中100多萬人死于肝硬化，另有100萬人死于肝癌及急性肝炎[1]。在過去的30年里，糖尿病(diabetes mellitus, DM)的患病人數較前增加了3倍，已成為全球第九大死亡原因，2017年約有137萬人死于糖尿病[2]。越來越多的研究[3]發現肝硬化與糖尿病之間有很強的相關性。一方面，高達72.9%的肝硬化患者合并有糖代謝異常，繼發于肝硬化患者肝功能障礙之后的糖尿病稱為肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes, HD)。另一方面，DM患者合并肝臟疾病的概率明顯增加。研究發現，DM與各種病因引起的慢性肝病患者住院率及病死率增加相關[4], 合并DM的肝硬化患者發生腹水及感染、胃腸道出血、肝性腦病及肝癌的風險增加，遠期生存率明顯下降[5-7]。Nishida等[8]一項納入了56例肝硬化患者的前瞻性研究發現，在糖耐量正常，糖耐量受損(impaired glucose tolerance, IGT)及DM的患者中，5年生存率分別為94.7%、68.8%和56.6%。與糖耐量正常的患者相比，即使是亞臨床IGT的肝硬化患者，病死率也明顯增加，其中90%患者的死因是肝臟疾病相關并發癥[9]，一項基于7000例DM患者的研究[10]表明DM患者死于肝硬化及肝癌的風險明顯增加，另一項對8237例慢性乙型肝炎患者長達10年的隨訪分析[11]也發現DM可增加慢性乙型肝炎患者進展為肝硬化及其失代償的風險，從胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和IGT過渡到DM可能預示著肝病從早期發展到晚期，在目前使用的肝硬化評分標準中加入DM可以提高預測肝硬化患者發病率和病死率的敏感性及特異性[12]。因此，本文將從DM對肝硬化相關并發癥影響方面進行系統的總結和綜述。

1 DM對肝纖維化進展的影響及機制

肝纖維化是指各種致病因子導致肝內結締組織異常增生的病理生理過程，是慢性肝病患者發展成肝硬化的關鍵因素，近年來越來越多的研究[13]表明DM是肝纖維化發生發展的危險因素，IR在肝纖維化進程中起著重要作用。一項對108例非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者進行的回顧性研究[14]發現，DM是肝纖維化進展的獨立預測因子，伴有DM的NAFLD患者表現出更嚴重的纖維化或肝硬化。我國臺灣最近的隊列研究[11,15]也證實了DM是慢性病毒性肝炎患者進展為肝硬化的獨立預測因子。雖然不同病因引起肝纖維化及肝硬化的機制不同，但在各種病因導致的肝纖維化患者中均觀察到DM及IR可促進其纖維化進程。作為代謝綜合征的一部分，DM加速NAFLD患者肝纖維進程已得到廣大學者的認可，其主要機制為IR激活肝內脂質的生物合成途徑，導致血脂異常、脂肪變性增加，從而引起肝纖維化[16]。除此之外，DM及IR加速肝纖維化的其他主要機制如下，(1)激活HSCs：在慢性肝損傷過程中，HSCs活化后使細胞外基質沉積增多、降解減少，該機制為肝纖維化的主要機制。研究[17]發現高血糖及高胰島素水平會導致HSCs最關鍵的纖維原性基因——結締組織生長因子過度表達，在活化的HSCs中同時還觀察到晚期糖基化終產物受體過度表達[18]，高血糖可促進晚期糖基化終產物的積累，使其與HSCs上的晚期糖基化終產物受體結合而激活HSCs。(2)觸發炎癥機制：炎癥也是肝纖維化發展的主要因素之一，DM作為一種自身炎癥性疾病，炎癥在其相關并發癥中起著主要作用。相關研究[19]發現IR及DM與肝纖維化進展和壞死性炎癥活動相關，故與IR及DM相關的全身性炎癥也可加快肝纖維化的進展。(3)增加細胞氧化損害：Wood等[20]研究發現DM可因高血糖狀態而對肝細胞產生額外的氧化損害。(4)DM亦可通過促進肝細胞凋亡、新生血管的形成及肝竇毛細血管化等途徑影響肝纖維化進程[16]。

2 DM對肝硬化患者門靜脈高壓及靜脈曲張出血的影響

門靜脈高壓是由各種病因引起的門靜脈系統壓力增高而導致的一組臨床綜合征，腹水、自發性細菌性腹膜炎、肝性腦病(HE)、肝腎綜合征及靜脈曲張破裂出血等肝硬化常見并發癥的發生均與門靜脈壓力升高相關，其在肝硬化患者從代償期進展為失代償期中起著重要作用。最近研究[21-22]表明，DM及IR與門靜脈壓力增高及靜脈曲張破裂出血有顯著相關性，尤其是餐后高血糖。Cammà等[23]研究發現無論是否存在DM，IR都能作為門靜脈高壓的預測因子，且其對門靜脈高壓的預測效應較肝臟瞬時彈性成像更為準確。Jeon等[21]研究也發現HD的存在與門靜脈高壓及靜脈曲張破裂出血顯著相關，且門靜脈壓的升高與IR的嚴重程度呈平行趨勢。門靜脈高壓是引起靜脈曲張出血的直接因素，靜脈曲張出血作為肝硬化患者最嚴重的并發癥之一，病死率極高，研究[24]發現伴有DM的肝硬化患者與無DM的肝硬化患者相比發生食管胃底靜脈曲張出血的風險明顯增加(發病率分別為32%、12%)，該研究還發現DM與靜脈曲張出血獨立相關，尤其是在Child-Pugh A級患者中相關性更為顯著，且血糖控制不良導致出血風險增加。DM引起門靜脈高壓及食管靜脈曲張出血的可能機制如下：首先，一氧化氮(NO)是具有強大抗炎、抗氧化及抗血栓作用的血管活性因子，NO缺乏將導致細胞衰老、氧化應激、炎癥以及內皮功能障礙，而胰島素可通過磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)依賴的胰島素信號通路刺激血管內皮細胞釋放NO而發揮擴血管作用，當存在IR時，內皮細胞的PI3K信號通路發生特異性損害從而導致內皮功能障礙[25]，在肝硬化中，內皮功能障礙會損害肝微循環中的內皮依賴性舒張，從而增加肝血管阻力，導致門靜脈高壓；其次，相關研究[26]還發現高血糖狀態可使門靜脈發生充血反應，從而使門靜脈壓力升高；此外，DM因自主神經功能紊亂常導致腸道菌群過度生長及菌群移位，腸道菌群移位經靜脈入血，在門靜脈處被特異性受體識別，激活免疫反應導致炎癥反應從而使門靜脈壓力升高，菌群移位還可通過影響膽汁酸的代謝而升高門靜脈壓力[27]。

3 DM對肝硬化患者HE 的影響

HE是與肝衰竭相關的一系列神經系統損害，是肝硬化患者嚴重并發癥之一，也是預后不良的標志，出現HE的患者遠期生存率將明顯下降，而DM與HE之間的聯系也在最近的多項研究中得到證實，大量研究[28]表明DM是肝硬化患者發生HE的獨立危險因素，Sigal等[29]對65例等待肝移植的丙型肝炎肝硬化患者的臨床資料進行分析研究，按其是否合并DM分為DM組(20例)及非DM組(45例)，發現DM組及非DM組HE的發病率分別為95%(輕度：35%，重度：60%)及78%(輕度：58%，重度：20%)，由此得出合并DM的肝硬化患者較非DM的肝硬化患者更易合并HE，且嚴重程度較后者更重。另一項對862例肝硬化患者進行為期1年隨訪的前瞻性研究[30]發現合并DM的肝硬化患者發生HE的風險為糖代謝正常患者的1.8倍。其他類似研究[28,31]也證實了IR及DM將增加HE的發病率。DM促進HE發生的可能機制首先是DM可以誘導谷氨酰胺酶脫胺而釋放氨；其次IR使外周組織蛋白分解代謝增加而產氨[32]；此外DM患者常常因植物神經功能紊亂而出現便秘，使腸道菌群過度生長及菌群移位，從而導致全身性炎癥反應的發生，這在HE的發生中起著重要作用[33]。

4 DM對肝硬化患者腹水的影響

腹水為失代償期肝硬化患者的常見并發癥之一，據統計約50%的肝硬化患者在10年內發生腹水，肝硬化腹水患者1年、2年生存率分別為60%、45%[34]，嚴重影響了肝硬化患者的生活質量。最近大量研究[7,16]證明了DM與肝硬化腹水的相關性，Elkrief等[35]在其關于DM對肝硬化患者預后影響的研究中發現DM是腹水發生的獨立危險因素。一項對肝硬化及頑固性腹水的研究[36]發現合并DM的Child-Pugh B級肝硬化患者腹水的發生率明顯高于無DM的Child-Pugh C級肝硬化患者，表明DM在肝硬化患者腹水中起的作用獨立于肝損傷之外。在肝硬化患者中，門靜脈高壓及內臟血管擴張是腹水發生的重要機制，門靜脈高壓使內臟動脈血管擴張，降低機體的有效循環血量，刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統，導致水鈉潴留而產生腹水，DM可以引起一系列的肝臟微循環改變而參與該途徑[37]；此外，腎臟血流量的改變也可影響腹水的形成，伴有嚴重腹水的肝硬化患者因循環血量減少導致腎血管收縮，使腎血流量減少、腎小球濾過率下降從而進一步加重腹水，DM可通過對腎臟微血管的影響而加速腹水發生[16]。總之，DM是肝硬化腹水的危險因素已在大量研究中得到證實，但其機制復雜有待進一步研究。

5 DM對肝硬化患者感染的影響

肝硬化患者因免疫功能受損易合并細菌感染，感染作為肝硬化患者消化道出血、低鈉血癥、HE、腎衰竭以及肝衰竭等常見并發癥的誘發因素，與肝硬化患者的病死率密切相關[38]。DM可增加細菌感染機會在既往研究中已得到證實，可能與T淋巴細胞介導的免疫反應減弱及中性粒細胞受損相關[39]，最近有研究[35]發現DM是肝硬化患者感染的獨立危險因素，一組納入了178例肝硬化患者的研究[40]發現合并DM的肝硬化患者感染率(85%)明顯高于無DM患者(48%)，在對肝移植患者的研究[41]中也發現，DM將增加患者術后感染的概率。

6 DM對肝硬化患者進展為肝癌的影響

近年來，越來越多的研究報道了DM與慢性肝病、肝硬化、肝癌的相關性，大量流行病學數據表明合并DM的肝硬化患者發生肝癌的風險要高于無DM的肝硬化患者。一些病例對照研究[42-43]及隊列研究[44-45]報道了DM與肝癌的正相關關系，最近的Meta分析[46]也證實了DM是肝癌的獨立危險因素。美國一項納入了480例脂肪肝患者的回顧性研究[31]顯示，DM患者發生肝硬化或肝惡性腫瘤的概率是非DM患者的3倍，Li等[47]研究也表明，DM可顯著增加HBV感染者發生肝癌的風險，一項對23 820例我國臺灣地區居民進行的為期14年隨訪的隊列研究[48]發現，在HBsAg陽性患者中，DM是發展為肝癌的獨立危險因素。此外，在最近一項涉及512 891例中國居民(包括HBsAg陽性和陰性的患者)、平均隨訪期為10.1年的研究[49]發現，DM顯著增加了肝癌和肝硬化的風險(調整后的風險比分別為1.49和1.87)，即使在非DM患者中，血糖水平每升高1 mmol/L，發生肝癌和肝硬化的概率也隨之增加(調整后的危險比分別為1.04和1.07)。Hsiang等[50]也發現，在HBV相關肝硬化患者中，肝癌的風險增加(P=0.006)，DM影響HBV相關肝硬化患者的臨床預后，并作為肝癌等嚴重肝臟疾病的預測因子。有研究[44]顯示DM只與非病毒感染引起的肝癌相關，但其他研究[43]表明，無論是否合并HBV、HCV等病毒感染，也無論性別、年齡如何，DM均與肝癌的風險增加密切相關，DM與HBV感染在肝癌的發生中有顯著的協同作用。DM增加肝癌發病的機制尚不完全清楚，有報道[51]提示IR通過促進肝纖維化而在肝癌的發病中起重要作用，具體機制有待進一步研究。

7 總結

DM在肝硬化患者中非常常見，近十年國內外大量研究表明DM可加速肝纖維化的進程，增加肝硬化患者門靜脈高壓、消化道出血、腹水及感染、HE及肝癌等并發癥，降低肝硬化患者的生存率，嚴重影響其生活質量。控制血糖水平可以減少肝硬化相關并發癥的發生。因此，為改善肝硬化患者的預后，應重視其血糖指標，建議肝硬化患者常規篩查糖代謝指標，對于合并有糖代謝異常的患者積極控制血糖水平。綜上所述，近十年來國內外學者在DM對肝硬化相關并發癥影響研究方面取得了一定進展，但部分機制尚不完全清楚，有待進一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：田彩云負責課題設計，資料分析，撰寫論文；胡晗、張國遠參與收集數據，修改論文；林世德負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。