經頸靜脈肝內門體分流術后肝性腦病的研究現狀

陳功海，王廣川，張春清,

1 山東大學附屬省立醫院 消化內科，濟南 250021；2 山東第一醫科大學附屬省立醫院 消化內科，濟南 250021

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是由急、慢性肝功能嚴重障礙或各種門靜脈-體循環分流(以下簡稱門-體分流)異常所致的、以代謝紊亂為基礎、輕重程度不同的神經精神異常綜合征；輕者可僅表現為神經心理測試異常，重者可表現為撲翼樣震顫、定向障礙、行為異常、嗜睡甚至昏迷[1]。根據病情的嚴重程度，HE可以分成隱性肝性腦病(covert hepatic encephalopathy，CHE)和顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy，OHE)。前者指輕微HE及West Haven分級標準中的1級HE，后者指West Haven分級標準中2級及以上的HE[2]。研究[2]顯示肝硬化患者CHE的發生率為30%～85%，OHE的發生率為30%～50%。

經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)是治療肝硬化門靜脈高壓并發癥的一種重要治療方法，主要用于治療反復食管胃底靜脈曲張破裂出血及頑固性腹水[3]。HE是TIPS術后重要并發癥之一，隨著覆膜支架的使用，TIPS的遠期通暢率已經得到改善，但HE發生率并未明顯下降[3]。研究[4-6]顯示，使用裸支架與覆膜支架術后1年HE發生率差異無統計學意義，使用裸支架HE發生率為33.7%～44.78%，而使用覆膜支架發生率為21%～41.94%。文獻[7]報道，肝硬化患者接受TIPS治療后，1年內HE的發生率為10%～50%。在接受TIPS治療的患者中，高達10%的患者術后會出現難治性HE(包括復發性HE和持續性HE，前者指近3個月內HE無明顯誘因發作至少3次，且持續口服不吸收雙糖無效，需住院治療；后者指持續存在可檢測的精神狀態改變，即使持續限蛋白飲食及口服不吸收雙糖治療，病情仍進行性加重)，對常規藥物治療無效，不得不接受TIPS支架限流術治療[8]。本文綜述了近幾年HE的研究現狀和進展。

1 發病機制

HE的發病機制復雜，目前研究[2,9]顯示，HE的發病機制與以下因素有關：高氨血癥[10]、炎癥反應[10]、氧化應激、腸道微生態失衡等；這些因素共同作用導致了HE的發生。

飲食中的含氮物質代謝、腸道細菌分解尿素及蛋白質、谷氨酰胺在小腸上皮細胞作用下脫氨基均可產生氨。生理情況下，血氨在肝臟被轉化成尿素，經腎排出；少量氨在骨骼肌轉化成谷氨酰胺[2]。但是，肝硬化患者肝功能受損，側支循環形成，尤其是接受TIPS治療后人為地開通了門體靜脈通路，隨后腸道產生的氨繞過肝臟直接進入體循環；此外，部分肝硬化患者存在肌少癥，均導致血氨清除減少，血氨水平升高[2,11]。血氨通過血腦屏障進入腦內，在星形膠質細胞谷氨酰胺合成酶的作用下合成谷氨酰胺，星形膠質細胞內谷氨酰胺濃度升高，滲透壓升高，導致細胞腫脹、變形及功能障礙[9,11]。星形膠質細胞腫脹變形后，刺激活性氧形成，導致腦內發生氧化應激，激發炎癥級聯反應，進一步加重細胞功能障礙[11]。此外，氨與γ-氨基丁酸受體復合物直接結合，抑制星形膠質細胞攝取γ-氨基丁酸，導致細胞外γ-氨基丁酸水平升高[2,11]。研究[12]顯示HE患者體循環中抗氧化酶(過氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化酶)活性明顯降低，丙二醛濃度明顯增加，提示氧化應激在HE的發病機制中起了一定作用。炎癥細胞因子如TNFα、IL-1、IL-6可能破壞大腦屏障，引起腦炎及腦水腫[2,9]。IL-6水平與HE的嚴重程度相關，提示IL-6在HE的發病機制中可能存在協同作用[10]。肝硬化患者腸道微生態失衡，致病微生物過度生長，導致神經毒素(如氨)產生過多，在HE的發病機制中也有一定作用[9,13]。

2 危險因素

Ridola等[14]總結了7項隨機對照研究，發現感染是TIPS術后HE最常見的誘因(31%)，其次是便秘(29.4%)，利尿以及低鉀血癥(17.7%)和/或低鈉血癥(11.2%)，或胃腸道出血(12.6%)。其他誘因包括大量放腹水、高蛋白飲食、低血容量、酸堿平衡紊亂、腹瀉、嘔吐，以及使用苯二氮類藥物和麻醉劑等[1]。關于TIPS術后HE的危險因素的研究有很多(表1)，在TIPS術前評估術后HE發生的風險有利于篩選適宜的患者。既往研究[3,8,15-24]顯示，年齡、Child-Pugh評分、MELD評分、既往HE病史、門體靜脈壓力梯度、纖維蛋白原、血肌酐升高、低鈉血癥、糖尿病、肌少癥等都是TIPS術后HE的獨立危險因素。

表1 有關TIPS術后HE危險因素的研究總結

3 臨床表現

HE是一個從認知功能正常、意識完整到昏迷的連續性表現[1]。輕微HE患者可能沒有任何臨床癥狀，僅表現為心理測試異常及輕微的性格改變。OHE患者則可表現為精神異常如：認知功能障礙、時間地點定向障礙、行為異常、煩躁易怒、淡漠、嗜睡、昏睡甚至昏迷[2,11]；運動異常如肌張力增強和反射亢進，并且可以出現部分錐體外束功能障礙表現，如肌緊張、肌強直、運動遲緩、運動不能、語速減慢、言語不清等[2,11]；睡眠節律改變也是常見表現[11]。患者可出現撲翼樣震顫，但這不是HE所特有的表現[2,11]。患者TIPS術后若出現上述表現，則應警惕HE的發生。

4 治療

HE治療方案的選擇需要根據病情嚴重程度來決定[2,11,25]。對于發作性HE，治療的重點在于一般支持治療、營養支持治療，發現、預防并治療誘因及藥物治療[25]。

4.1 支持治療及營養治療 有研究[26]表明，TIPS術后早期積極飲食干預可以顯著改善肝硬化患者對低蛋白飲食的依從性，減少HE的發生率。

4.2 藥物治療

藥物治療重點在于減少氨的產生、促進氨清除、減輕炎癥反應。常用的藥物總結如下。

4.2.1 不吸收雙糖 乳果糖是常用的不吸收雙糖，是一種滲透性瀉藥。其治療機制[9]為：(1)在結腸代謝后產生乳酸等酸性物質，酸化腸道，促進氨從腸道排出；(2)益生作用：酸化腸道有利于益生菌(如乳酸菌、雙歧桿菌等)的生長；(3)通便作用：縮短含氮廢物在腸道的停留時間；(4)抑制腸道上皮細胞攝取谷氨酰胺，抑制谷氨酰胺代謝成氨。乳果糖相對安全，副作用主要為惡心、腹痛、腹瀉。

4.2.2 抗生素 抗生素用于治療HE的原理是防止腸源性神經毒素(如：氨)的產生及吸收，同時減輕內毒素血癥及體內炎癥[2]。目前推薦利福昔明用于HE的治療，利福昔明是一種腸道不吸收的口服抗生素，具有廣譜抗菌活性，能抑制革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及腸道厭氧菌的生長。其作用機制是與DNA依賴的RNA聚合酶結合，阻斷RNA合成，抑制細菌生長[2]。利福昔明治療HE有效且安全。利福昔明最常見的副作用為腹脹、腹痛、頭痛及便秘[2]。有研究[27]表明乳果糖聯用利福昔明較單用乳果糖治療OHE效果更好。

4.2.3 L-門冬氨酸鳥氨酸 L-門冬氨酸鳥氨酸是尿素循環的底物，能增加尿素的合成，激活骨骼肌谷氨酰胺合成酶活性，促進谷氨酰胺合成，增加氨的清除[9]。一項Meta分析[28]顯示靜脈內使用L-門冬氨酸鳥氨酸可以有效的改善OHE及輕微HE。

4.2.4 支鏈氨基酸 支鏈氨基酸是骨骼肌蛋白質合成的底物，其代謝可導致谷氨酰胺合成酶活性增加，促進谷氨酰胺合成[9]。增加支鏈氨基酸的攝入對治療HE有益，但是不能改善生存率[2,9]。

4.2.5 益生菌 益生菌可以降低腸道PH，有利于不產尿素酶細菌的生長，減少氨的產生，同時可以減少內毒素血癥的發生，減輕炎癥及氧化應激；此外，還可以減少腸道致病菌移位，避免系統性感染的發生[9,11]。

4.2.6 其他藥物 包括苯甲酸鈉、苯丁酸甘油酯、L-苯乙酸鳥氨酸酯、左乙酰肉堿、L-精氨酸、鋅、維生素B1等，但是相關研究較少[9]。

4.3 手術治療

對于難治性HE(包括復發性HE及持續性HE)，藥物治療通常無效，肝移植是最終的治療方法，但是由于器官捐獻的短缺，限制了肝移植的應用[25]。分流道限流術或者分流道阻塞術可改善HE的癥狀或者作為肝移植前的過渡治療。分流道限流術/阻塞術的目的在于減少/阻斷分流道血流，以減少腸源性毒素直接進入體循環，并增加入肝血流，改善肝功能[25]。但是，需要嚴格把握分流道限流術/阻塞術的手術指征，因為術后門靜脈高壓的并發癥可能再次出現，且可能出現手術相關的并發癥如腸系膜血栓形成及腸缺血壞死，甚至導致患者死亡[25,29]。

4.3.1 分流道阻塞術 通過可拆卸式球囊、彈簧圈或者血管塞來堵塞分流道，阻斷血流。該手術的優點是操作簡單，技術成功率較高，但是并發癥發生率及病死率很高[25]。

4.3.2 分流道限流術 通過植入支架來縮窄分流道，減小分流道內血流。Keith等將分流道限流術分成三類：(1)管腔內縮窄，使用球囊或者球囊可擴張支架將分流道塑造成沙漏狀；(2)縮窄管壁，使用蠶絲線將分流道管壁中間拉近，形成沙漏狀；(3)植入平行支架，在分流道旁平行植入一個球囊或者一個新支架[25]。

5 預防

5.1 一級預防

TIPS術后HE的一級預防主要在于發現、治療及避免誘發因素，如感染、便秘、電解質紊亂等等。除了上消化道出血后應用藥物清除腸道積血外，不推薦使用藥物進行一級預防[7,14]。一級預防策略總結如下。

5.1.1 TIPS術前 評估患者術后發生HE的風險，篩選低風險患者進行手術[29]。

5.1.2 TIPS術中

選擇合適直徑的支架、選擇穿刺門靜脈左支、控制門體壓力梯度在合適范圍內、聯合曲張靜脈栓塞治療。

5.1.2.1 支架直徑 使用更小直徑的支架能否在預防靜脈曲張出血及腹水的同時減少HE發生尚無定論[29]。有研究[30-31]表明使用8 mm支架HE發生率明顯低于使用10 mm支架，遠期通暢性與預防靜脈曲張出血的效果無明顯差異。近期研究[32]顯示放置聚四氟乙烯覆膜支架時用球囊將支架擴張至較小直徑(6或7 mm)比標準直徑(8或10 mm)OHE發生率更低，靜脈曲張破裂出血及腹水的發生率無明顯差異。Rowley等[19]發現支架直徑>8 mm是TIPS術后HE的獨立危險因素。

5.1.2.2 穿刺門靜脈左支 研究[30,33]顯示選擇門靜脈左支作為門靜脈分流道，可以顯著降低HE發生率，與穿刺門靜脈右支相比，出血、腹水等門靜脈高壓并發癥發生率無明顯差異[33]。

5.1.2.3 門體壓力梯度 TIPS手術前后門體壓力梯度降低不充分可導致門靜脈高壓并發癥復發，而過度降低可導致HE[7,29]。Chung等[34]認為對于靜脈曲張出血的患者行TIPS，術后門體壓力梯度的最適范圍為5～12 mm Hg。

5.1.2.4 聯合曲張靜脈栓塞治療 研究[35]表明TIPS聯合曲張靜脈栓塞治療能減少TIPS術后HE的發生率。機制可能是曲張靜脈栓塞通過減少側支循環血流量維持門體壓力梯度在合適范圍內[29]。

5.1.3 TIPS術后 便秘、利尿、低鉀血癥、低鈉血癥、胃腸道出血、大量放腹水、高蛋白飲食、低血容量、酸堿平衡紊亂、腹瀉、嘔吐以及使用苯二氮類藥物和麻醉劑等均可誘導HE的發生[1,14]。術后及時發現并控制這些誘因對于預防HE或許有益。

5.2 二級預防 在第一次OHE發作后，OHE的再發風險很高，需要進行二級預防。指南推薦口服不吸收雙糖(主要是乳果糖)進行二級預防，如果HE反復發作，在HE第二次發作后聯用不吸收雙糖和利福昔明對于維持疾病緩解及預防HE再發安全有效[7,14]。

6 總結與展望

TIPS是治療肝硬化門靜脈高壓并發癥的一種重要方法，隨著聚四氟乙烯覆膜支架的應用，遠期支架通暢性得到了很大改善，但是術后HE的發生率仍然較高，TIPS術后HE的獨立危險因素有年齡、Child-Pugh評分、MELD評分、既往HE病史、門體靜脈壓力梯度、纖維蛋白原、血肌酐升高、低鈉血癥、糖尿病、肌少癥等，術前評估HE的發生風險，以此篩選適宜的患者進行TIPS治療，可以減少術后HE的發生。對于發作性HE，首先選擇乳果糖、利福昔明等藥物治療，對于難治性HE，可行分流道限流術或分流道阻塞術等血管內介入治療或肝移植治療。未來研究應注重CHE的早期診斷和預防，研究新的治療靶點、新的治療藥物，進行多中心大樣本量研究，規范TIPS術后HE的預防策略。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：陳功海負責查閱國內外文獻并撰寫論文；王廣川負責論文的審校；張春清負責指導論文撰寫、審校并最后定稿。