鉆孔減壓及干細胞移植治療股骨頭壞死的長期療效分析

郝一凡,姜 鑫

(1.濰坊醫學院外科學教研室，山東 濰坊 261053；2.濰坊市人民醫院關節外科，山東 濰坊 261000)

股骨頭缺血性壞死(ANFH)是一種漸進性的疾病發展過程，其發作原因尚未明確，目前多認為是由某些因素引起的股骨頭血液循環障礙，造成股骨頭內部各類細胞損傷，繼而導致股骨頭微結構變化和髖關節功能受限。ANFH的誘因除創傷外,還包括激素應用、酗酒、血液系統及自身免疫疾病等?；颊呷舨患皶r接受治療，部分病例最終因疾病不斷惡化出現股骨頭塌陷和全髖關節病變，故ANFH的早期診斷和干預對保留患者自身關節極其重要，并可能因此推遲或免于接受人工全髖髖關節置換手術(THA)。

骨髓間充質干細胞(BMMSCs)作為具有多向分化能力的細胞，可以在特定環境中分化為不同的細胞類型，現多將其用于軟骨缺損修復等相關領域。隨著對ANFH的發病機制及危險因素研究不斷深化，證據表明ANFH患者BMMSCs質量和數量下降,增殖能力及分化成骨活性減低[1]。已有相關文獻報道，鉆孔減壓聯合BMMSCs移植能有效改善髖關節功能，降低全髖關節置換率，并且分期相對較早的患者預后更佳[2]。本研究對濰坊市人民醫院接受鉆孔減壓結合BMMSCs移植術的非創傷性ANFH患者進行長期隨訪,以觀察該聯合治療方法對早期ANFH患者的髖關節功能及術后關節生存率的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2008年1月1日至2012年1月1日在濰坊市人民醫院接受治療的單/雙側ANFH患者28例(40髖)納入本研究。其中男20例(31髖)，女8例(9髖)，年齡為23～43歲，平均(34.8±5.7)歲，體重為52～90 kg，平均(72.2±10.95)kg，體重指數(BMI)為18.12～34.56 kg/m2，平均(25.43±4.50)kg/m2；激素性3例(6髖)、酒精性6例(10髖)，特發性19例(24髖)；術前常規行體格檢查、實驗室檢查，通過雙髖關節X線、CT和(或)磁共振成像(MRI)進行診斷，按照國際骨微循環研究協會(ARCO)的標準[2]對骨壞死進行分期：ARCOⅠ期29髖，Ⅱ期11髖。納入標準：(1)單/雙側非創傷性ANFH ；(2)根據 ARCO分期進行疾病分類，納入患者為Ⅰ、Ⅱ期；(3) 所有患者知情同意，并同意實施鉆孔減壓+BMMSCs移植手術治療，具備手術治療指征，無麻醉禁忌；(4)術后獲得8～10年隨訪。排除標準：(1)股骨頭壞死ARCO分期為Ⅲ、Ⅳ期患者(包括對側髖)；(2)有活動性感染及血液系統疾病患者；(3) 妊娠或哺乳期婦女。所有患者均簽署制備干細胞及手術同意書，本研究獲醫院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1干細胞制備 所有患者入院后進行淋巴細胞亞群測定，符合指征患者術前2周行髂前上棘骨髓穿刺術，取20 mL骨髓血送中心實驗室行干細胞培養，手術當天取回。

1.2.2手術過程 硬膜外麻醉成功后，患者取仰臥位，患側臂部墊高，雙下肢牽引床牽引，常規消毒、鋪單。通過C型臂X光機透視定位后，術者于患者右股骨大粗隆下切縱形長約5 cm切口，顯露股骨上段外側。透視下由股骨外側向股骨頭方向鉆入克氏針1枚，鉆入深度至股骨頭軟骨下。前后及側位透視見克氏針位置良好?？耸厢樸@孔時，用9 mm鉆頭鉆孔，用刮匙行股骨頭硬化骨刮除，取右側髂骨松質骨塊行股骨頭植骨，股骨頭內多點打入外周血動員的骨髓干細胞，用明膠海綿及骨蠟堵住骨洞，鹽水沖洗刀口，清點器械無誤，縫合刀口。所有患者術后1周內行股四頭肌等長收縮及踝泵鍛煉，12周內行患肢肌肉力量鍛煉，半年內可以根據情況部分負重活動，半年后進行日?；顒印Ｋ谢颊叩哪┐坞S訪時間為(8.56±0.60)年。

1.2.3觀察指標 (1)Harris髖關節功能評分：根據患者關節疼痛、功能和活動度等方面評估髖關節功能；(2)髖關節生存率：以需要接受THA或其他外科手術干預，或終末隨訪時Harris髖關節評分低于70分作為終點事件[3]，計算髖關節術后生存率；(3)影響髖關節生存率的相關因素分析。

2 結 果

2.1術后一般情況 所有患者28例(40髖)手術完成順利，術中無轉子下骨折和穿透軟骨層等情況發生。切口愈合良好，無術后感染和其他并發癥發生。

2.2髖關節生存率 40髖中15髖手術失敗，其中術后5年時10髖手術失敗，髖關節生存率為75.0%(30/40)；8～10年隨訪時累記15髖手術失敗，生存率為62.5%(25/40)。失敗組中8髖接受了THA，置換時間為(3.63±1.49)年；7髖行保守治療。

2.3Harris髖關節功能評估 25髖手術成功，成功組患者末次隨訪Harris髖關節評分為(86.24±4.82)分，高于術前的(76.60±3.18)分，差異有統計學意義(t=8.991，P<0.001)。

2.4手術成功與失敗患者一般資料比較 28例患者根據末次隨訪分為手術成功組與手術失敗組，兩組年齡、性別、致病原因、術前BMI、術前Harris髖關節評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.5典型病例 患者男，36歲，其髓芯減壓聯合BMMSCs移植術后10年隨訪影像學評估見圖1。

A雙髖關節X線片；B.髖關節CT平掃。

3 討 論

髓芯減壓技術是治療早期ANFH的手術方式之一，該手術使用克氏針對股骨頭皮質開窗減壓，其產生的通道為相鄰骨腔提供緩沖空間，增加骨間隙、降低股骨頭內部壓力，手術操作簡單、創傷小，即使治療失敗也不影響其他手術方式的實施[4-5]。但有研究認為，髓芯減壓技術可以在股骨頭壞死疾病發展過程中起到延緩作用，因股骨頭內部的血液循環并未完全重建，骨骼結構生物強度的繼續降低可能會使股骨頭發生塌陷[6]。在髓芯減壓后進行松質骨的植骨，為減壓區域提供機械支撐，有利于植入的BMMSCs附著，創造了促進細胞分化成骨的微環境。故本研究納入患者均進行自體髂骨松質骨植骨，并用骨蠟封閉孔道防止干細胞液溢出。另外，MONT等[7]通過研究發現，采用小直徑、多孔道減壓的減壓方式較大直徑減壓療效更好，與其相比使用較大直徑減壓更易出現關節面軟骨損傷等手術副損傷，對股骨頭頸處的機械應力也存在一定的影響。

已有相關研究表明，與單純髓芯減壓患者相比，聯合BMMSCs植入術后患者髖關節功能改善更明顯，關節疼痛顯著減輕、骨壞死面積相應減少，股骨頭塌陷時間推遲[8]。有團隊通過 Brdu 標記干細胞的方法證實，經灌注的BMMSCs參與了股骨頭壞死區修復，并發現BMMSCs通過促進血管內皮生長因子刺激血管再生[9]。

WYLES等[10]的研究發現，間充質干細胞可表達轉錄生長因子、骨形態發生蛋白、骨鈣素，促進壞死區成骨細胞的形成，抑制破骨細胞活性，促進骨重建。植入壞死區的干細胞可利用旁分泌效應募集外周活性細胞因子，促進血管生成和成骨。其自身具有高增殖和分化能力，形成新的毛細血管和成骨細胞，有助于壞死區的重建。MARKER 等[11]對髓芯減壓聯合干細胞治療股骨頭壞死的研究報道進行回顧總結，該手術的臨床及影像平均成功率達到60%以上。張慶宇等[3]在一項平均隨訪25年(250例髖)的研究證實，髓芯減壓聯合干細胞治療組(125髖)塌陷率為28%，單純髓芯減壓組(125髖)塌陷率為72%。LEE等[12]經研究證實自發性和酒精性股骨頭壞死患者BMMSCs活性減弱，表明BMMSCs的分化潛能因患者致病機制不同而存在一定差異。另外，年齡因素也應進行考慮，隨著年齡的增長，骨髓中BMMSCs的細胞密度及功能會相應降低，骨本身的自我修復重建能力相應減弱。關于BMMSCs移植到體內后能否發生基因突變并誘發腫瘤的問題目前仍在探索當中，還需更多基礎實驗與長期隨訪進一步研究。

術者應根據股骨頭壞死患者的具體狀況進行個體化的選擇，如患者一般情況、股骨頭壞死面積及位置等進行判斷。針對不同的患者情況及疾病不同的發展階段制定正確的治療策略，才能使患者獲得最佳療效。對未出現股骨頭塌陷或軟骨下骨骨折的ANFH患者，可根據其分型[如賓夕法尼亞大學分期、日本骨壞死研究會(JIC)分型、中國中日友好醫院(CJFH)分型]，進行干預措施的選擇，延緩關節置換的時間。CJFH分型是在JIC 分型上進一步完善提出的。燈泡技術因其手術操作難度小、能對股骨頭壞死區充分減壓而被廣泛應用，其手術成功率較高，對發生股骨頭塌陷的患者也是一種良好的選擇[13]。CJFH-L2 型股骨頭壞死特點是外側柱基本處于壞死區，通過截骨或植骨部分重建股骨頭外側柱難度較大。有研究小組嘗試外科脫位股骨頸基底部旋轉截骨術治療10 例(13 髖)L2 型股骨頭壞死患者，平均隨訪時間11.8 個月后，平均Harris髖關節評分為84.3 分[14]。當疾病進展到L3型時，保髖治療難度極大，鉆孔減壓聯合干細胞移植或燈泡技術等療效欠佳，一般選擇人工THA。

除回顧性實驗設計及樣本量較少外，本研究的局限性主要表現在沒有對其他可能影響手術的危險因素如壞死面積、位置等進行單因素分析。另外，本研究主要關注末次隨訪而沒有對術后3～5年的功能評估結果進行分析，可能使結果產生一定的偏倚。

綜上所述，鉆孔減壓聯合BMMSCs移植治療早期股骨頭壞死，可顯著改善患者髖關節功能，術后髖關節長期生存率較高，為外科醫生針對年輕、起病初期且有保股骨頭意愿的患者提供了一種良好的手術方式，對于手術失敗的原因有待進一步展開研究進行探討。