肺結(jié)核348例耐藥情況調(diào)查及影響因素分析

劉 莉，李 晉，馬 云，吳 婷，董 娜，崔 倍，張 寧

(陜西省結(jié)核病防治院，陜西 西安 710100)

2018年WHO的調(diào)查顯示，全球每年約有1000萬結(jié)核病新發(fā)病例，150萬人死于結(jié)核病，近年來，雖然我國結(jié)核病的發(fā)生率有所降低，但每年新發(fā)結(jié)核病例約91.8萬，其中男性62.2萬人，女性29.6萬人，仍屬于世界上主要的結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國[1]。通過規(guī)范治療，敏感菌肺結(jié)核治愈率較高，可達(dá)94%，但近年來，隨著抗結(jié)核藥物的廣泛應(yīng)用，全球耐藥肺結(jié)核的發(fā)生率逐漸上升，耐多藥率高達(dá)82%，明顯增加了治療難度。研究顯示，我國耐多藥治療成功率僅為41%[2]。本研究對陜西省結(jié)核病防治院耐藥肺結(jié)核(Drug-resistant tuberculosis,DRT)患者的耐藥情況進(jìn)行了調(diào)查分析，以了解陜西地區(qū)耐藥結(jié)核病現(xiàn)狀及影響因素，為臨床中DRT的預(yù)防及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年1-12月我院收治的結(jié)核病患者1132例，其中男738例，女394例，男女比例為1.9∶1，年齡11～88歲，中位年齡49歲，初治955例，復(fù)治177例，結(jié)核病接觸史34例，吸煙史282例，飲酒史184例；糖尿病87例。患者均知情同意本研究，本研究經(jīng)審查符合赫爾辛基宣言。所有患者痰液及肺泡灌洗液分枝桿菌培養(yǎng)均為陽性，符合肺結(jié)核的診治標(biāo)準(zhǔn)[3]，且資料完整。排除無藥敏結(jié)果和非結(jié)核分枝桿菌陽性患者。

1.2 耐藥情況調(diào)查 對結(jié)核分枝桿菌陽性者進(jìn)行藥敏試驗(yàn)[4]，所選藥物分為一線抗結(jié)核藥物，包括鏈霉素(SM)、異煙肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)和二線抗結(jié)核藥物，包括左氧氟沙星(LVFX)、卷曲霉素(CPM)、阿米卡星(AMK)、丙硫異煙胺(PTH)、莫西沙星(MFX)、對氨基水楊酸鈉(PAS)。對肺結(jié)核患者的耐藥情況和不同治療史患者耐藥類型進(jìn)行調(diào)查。

1.3 耐藥性結(jié)果判讀方法[5]敏感：對以上所有藥物均敏感；耐藥：對一種以上藥物耐藥；單耐藥(MR)：對一種一線抗結(jié)核藥物耐藥；多耐藥(PDR)：對一種以上一線抗結(jié)核藥物耐藥(不包括對INH和RFP同時(shí)表現(xiàn)為耐藥)；耐多藥(MDR)：至少對INH和RFP同時(shí)表現(xiàn)為耐藥；準(zhǔn)廣泛耐藥(Pre-XDR)：在MDR基礎(chǔ)上，同時(shí)表現(xiàn)為對一種喹諾酮類或一種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥；廣泛耐藥(XDR)：在MDR基礎(chǔ)上，對一種喹諾酮類和一種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥。

1.4 DRT和MDR肺結(jié)核發(fā)生的影響因素分析 收集患者資料，包括性別、抗結(jié)核治療史、年齡、飲酒、婚姻狀況、職業(yè)、結(jié)核病接觸史、吸煙及糖尿病[6]等情況。使用二元Logistic回歸分析DRT發(fā)生的影響因素。其中吸煙是指有規(guī)律吸煙史或正在吸煙，飲酒是指每天飲酒大于20 g，抗結(jié)核治療史是指抗癆治療療程≥1個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)及分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用R×C卡方檢驗(yàn)，影響因素分析采用單因素非條件Logistic 回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肺結(jié)核患者耐藥情況 見表1。1132例分枝桿菌培養(yǎng)陽性的患者，774例對9種抗結(jié)核藥物全部敏感，348例(30.74%)表現(xiàn)為耐藥，喹諾酮耐藥率為4.59%(52/1132)，其中10例單耐喹諾酮。MR率8.48%(96/1132)，PDR率4.77%(54/1132)，MDR率為13.16%(149/1132)，Pre-XDR和XDR率為4.33%(49/1132)。其中MR患者中耐SM最多，耐藥率為3.71%(42/1132)；PDR患者中耐INH+SM占比最高，耐藥率為3.53%(40/1132)；MDR患者中耐INH+RFP+SM的最多，耐藥率為5.74%(65/1132)；Pre-XDR和XDR患者中耐INH+RFP+喹諾酮最多，耐藥率為2.56%(29/1132)。

表1 348例肺結(jié)核患者耐藥情況[例(%)]

2.2 不同治療史患者耐藥類型分布 見表2。1132例結(jié)核病患者中，初治病例耐藥率為23.98%(229/955)，復(fù)治病例耐藥率為67.23%(119/177)，復(fù)治患者耐藥率明顯高于初治患者(χ2=131.205,P<0.05)。

表2 不同治療史患者耐藥類型分布[例(%)]

2.3 DRT和MDR肺結(jié)核發(fā)生的影響因素分析 見表3～5。1132例肺結(jié)核患者中，不同性別、年齡、婚姻狀況、職業(yè)、吸煙史、飲酒史和糖尿病史患者的DRT發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (均P>0.05)；有結(jié)核病接觸史和復(fù)治的患者DRT的發(fā)生率顯著高于無接觸史和初治的患者(P<0.01)；結(jié)核病接觸史和復(fù)治是DRT發(fā)生的危險(xiǎn)因素，OR值分別為4.342(95%CI：2.123～8.877)和6.505(95%CI：4.596～9.205)。將性別、婚姻狀況、職業(yè)、吸煙史、飲酒史、結(jié)核病人接觸史、結(jié)核病史情況作為自變量(其中職業(yè)以啞變量形式進(jìn)行分析)，以是否發(fā)生MDR肺結(jié)核為因變量(0=否，1=是)，進(jìn)行單因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，結(jié)核病接觸史和復(fù)治為結(jié)核病患者耐多藥的危險(xiǎn)因素，結(jié)核病接觸史使耐多藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提升3.882倍，復(fù)治使耐多藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提升5.618倍。

表3 DRT發(fā)生的影響因素分析 [例(%)]

表4 影響因素賦值

3 討 論

肺結(jié)核仍然是全球重要的公共衛(wèi)生問題，尤其是耐多藥肺結(jié)核和廣泛耐藥肺結(jié)核，因傳染性強(qiáng)、致死率高，以及可選擇藥物種類少，安全性差，療效差等特點(diǎn)，已經(jīng)逐步成為肺結(jié)核防治工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)[7]。結(jié)核病及DRT臨床診斷和治療的依據(jù)是結(jié)核菌培養(yǎng)陽性的藥敏結(jié)果,分子生物學(xué)檢測快速藥敏結(jié)果[8]，能夠?yàn)橹委熕幬镞x擇和治療療程的制定提供可靠的依據(jù)。

表5 MDR肺結(jié)核發(fā)生的影響因素分析

本研究對1132例培養(yǎng)陽性患者進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，348例患者至少對一種抗結(jié)核藥物耐藥，其中10例僅單耐喹諾酮，喹諾酮耐藥患者52例，喹諾酮耐藥率為4.59%，明顯高于二線注射類藥物。喹諾酮類的代表藥物為LFX和MFX，為MDR肺結(jié)核和XDR肺結(jié)核治療中的WHO推薦核心用藥[9-10]。但是，喹諾酮類藥物在社區(qū)獲得性肺炎治療中的廣泛及反復(fù)使用，可能加重耐藥的產(chǎn)生及導(dǎo)致結(jié)核病診斷的延誤[11]。在抗結(jié)核治療過程中，無指證的使用喹諾酮類藥物治療藥物敏感性結(jié)核病，也可以引起喹諾酮藥物耐藥的產(chǎn)生，導(dǎo)致產(chǎn)生更多的廣泛耐藥[12-14]。因此，建議臨床醫(yī)生在未排除肺結(jié)核的普通肺炎患者治療過程中，盡量避免或減少使用喹諾酮藥物，對于一線抗結(jié)核藥均敏感的肺結(jié)核患者，盡量避免或減少啟用二線藥物，規(guī)范使用喹諾酮抗結(jié)核治療，以降低XDR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究顯示，1132例培養(yǎng)陽性標(biāo)本總耐藥率30.74%(348/1132)，單耐藥率8.48%(96/1132)；多耐藥率4.77%(54/1132)，耐 多 藥 率 為 13.16%(149/1132)，準(zhǔn)廣泛耐藥和廣泛耐藥率為4.33%(49/1132)。本研究中肺結(jié)核患者的總耐藥率低于我國2007年和2010年肺結(jié)核調(diào)查報(bào)告中的37.7%和36.8%[15-16]，但MDR發(fā)生率高于報(bào)道中的6.8%和8.32%，調(diào)查顯示，我國MDR和XDR發(fā)病率呈逐年上升趨勢，增加了耐藥肺結(jié)核治療成功的難度，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。

本研究中MR、PDR、MDR、Pre-XDR和XDR在初治的耐藥患者中的占比低于復(fù)治患者，且復(fù)治患者的總耐藥率明顯高于初治患者，與劉桑等[17]研究結(jié)果一致。將耐多藥影響因素進(jìn)行單因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，結(jié)核病接觸史和結(jié)核病的治療史是結(jié)核病患者耐多藥的危險(xiǎn)因素，結(jié)核病接觸史使耐多藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提升3.882倍，復(fù)治患者的耐多藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提升5.618倍。Stosic等[18]對31例耐多藥患者和93例非耐多藥患者進(jìn)行對照研究，結(jié)果顯示患者中斷治療是耐多藥肺結(jié)核發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR=3.33，95%CI：1.14～9.09)。復(fù)治患者產(chǎn)生的原因?yàn)椋夯颊咭缽男圆睿Y狀好轉(zhuǎn)停藥，出現(xiàn)癥狀再服抗結(jié)核藥物，導(dǎo)致不規(guī)律使用抗結(jié)核藥物；由于抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生，導(dǎo)致患者不能長期堅(jiān)持服用抗結(jié)核藥物；由于經(jīng)濟(jì)原因被迫間斷治療甚至中斷治療；結(jié)核病知識宣傳不到位，我們結(jié)核病治療監(jiān)管不到位，患者不清楚結(jié)核病需要持續(xù)服藥，定期復(fù)查。以上因素均可導(dǎo)致結(jié)核病治療失敗，在反復(fù)抗結(jié)核治療過程中，未及時(shí)分析治療失敗及復(fù)發(fā)的原因，未能夠及時(shí)排查耐藥以及制定合理的個(gè)體化化療方案，可導(dǎo)致肺結(jié)核患者病情的延誤，使其體內(nèi)耐藥突變菌占據(jù)主導(dǎo)地位，造成了耐藥菌株的形成及保留[19]。耐藥結(jié)核病患者在社會上自由流動，可使耐藥菌株的傳播風(fēng)險(xiǎn)增加，增高與其接觸的人感染耐藥結(jié)核菌的風(fēng)險(xiǎn)，使初治耐藥結(jié)核病的比例明顯增加，尤其是與耐藥結(jié)核病患者共同生活的人群，更易發(fā)生耐藥結(jié)核病。 因此，加強(qiáng)結(jié)核病相關(guān)知識的宣傳和肺結(jié)核患者服藥管理，促進(jìn)敏感肺結(jié)核患者治療的成功率，減少其復(fù)發(fā)及耐藥性，是防治耐多藥肺結(jié)核的有效方法，也是預(yù)防初治耐藥結(jié)核病患者產(chǎn)生的重要方法。

本研究中，婚姻、職業(yè)、吸煙史、飲酒史、是否合并糖尿病等均不是耐多藥肺結(jié)核的影響因素，與文獻(xiàn)報(bào)道不一致[15-16,20]。這可能與樣本不同有關(guān)，本研究中納入的病例為本院檢查與診斷的患者，多為重癥結(jié)核或合并并發(fā)癥的結(jié)核，患者在基層醫(yī)院治療未能獲得良好效果而入院，因此可使數(shù)據(jù)具有一定的片面性。

總之，耐藥結(jié)核病傳播時(shí)間長，治療方案復(fù)雜，療程長、費(fèi)用高、治療依從性欠佳，治愈低，因此成為全球結(jié)核病控制面臨的極大挑戰(zhàn)。雖然陜西省結(jié)核病防治院患者總耐藥率低于全國水平，但耐多藥率高于全國平均水平，因此，加大結(jié)核病知識宣傳，規(guī)范醫(yī)務(wù)人員診療行為，提高初治敏感結(jié)核病的治愈率，減少不合理用藥導(dǎo)致耐多藥結(jié)核病的產(chǎn)生。提倡菌陽肺結(jié)核患者提早進(jìn)行藥敏檢測，以提高耐藥結(jié)核病的檢出率和治愈率。