空腹血糖水平與免疫性葡萄膜炎發病相關性調查研究

楊 璐 ,于敬妮 ,張 赟 ,劉學軍

(1.西安市人民醫院 西安市第四醫院，陜西 西安 710004；2.寶雞市婦幼保健院檢驗科,陜西 寶雞 721000)

葡萄膜炎是一類累及葡萄膜、視網膜、視網膜血管及玻璃體等多部位炎癥反應，是世界范圍的致盲性疾病之一[1]。根據病因，葡萄膜炎可分為感染性和非感染性兩大類。非感染性葡萄膜炎又稱為免疫性葡萄膜炎，是一類由自身免疫反應所介導的疾病，與各種全身免疫介導性疾病有很強的相關性[2]。研究發現免疫性葡萄膜炎的發病機制與各種內源性免疫因子、遺傳易感性和環境觸發因素有關[3]。亦有研究發現免疫性葡萄膜炎與糖尿病密切相關[4-5]，均表現為器官特異性免疫介導的疾病，具有共同的炎癥病理生理基礎，隨著糖尿病在世界范圍內發病率的增加，其相關性受到越來越多的關注。2017年，Wajiha等[6]提出“與糖尿病相關的葡萄膜炎”這一名詞。與此同時，國內報道了大量首診于眼科的糖尿病患者，且具有較高的免疫性葡萄膜炎發生率[7-8]。雖然糖尿病與免疫性葡萄膜炎共發生的病例得到大量報道，也報道了糖尿病的控制與周圍神經病變、認知功能障礙之間的相關性[9-10]，但是血糖水平與免疫性葡萄膜炎發病的相關關系研究相對較少，因此，本研究通過隨機病例對照研究進一步探討血糖水平與免疫性葡萄膜炎之間的罹患關系，為免疫性葡萄膜炎的防治提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017年10月至2019年5月收治的免疫性葡萄膜炎患者97例為病例組。根據性別、年齡匹配，同期健康體檢中心招募非葡萄膜炎患者100例為對照組。病例組納入標準：①年齡>1月；②病例組均符合國際葡萄膜炎研究組推薦的診斷標準[11-12]：由眼科醫生進行眼底檢查，接受過糖皮質激素治療；主要臨床特征包括結膜、角膜緣區睫狀閃光、前房細胞和耀斑或玻璃體混濁、角膜上的角化沉淀物；根據病毒學檢查及臨床病史排除外傷和感染性葡萄膜炎；③具有完整的眼科檢查和實驗室檢查：包括裂隙燈檢查、視網膜電圖(ERG)、眼壓(IOP)和最佳矯正視力(BCVA)；診斷的實驗室檢查包括自身免疫血清學和遺傳學檢查(如類風濕因子、抗中性粒細胞細胞質抗體、HLA I類分型)和傳染性病原體篩查，如弓形蟲病、皰疹病毒和梅毒。排除標準：①眼科檢查和實驗室檢查不完整，包括白細胞計數、視力、眼壓、眼底檢查和血糖結果等；②葡萄膜炎是繼發于感染和損傷；③具有腫瘤或者嚴重的全身性疾病。對照組納入標準：為無明顯眼病，無視覺功能異常，無腫瘤等全身性嚴重疾病；年齡和性別與病例組匹配，并從西安第四醫院健康檢查的隨機人群中入選。排除標準：已明確診斷的糖尿病患者，或者已診斷的其他眼科疾病如青光眼、白內障、網脫等，具有嚴重的全身性疾病如腫瘤。所有研究對象均簽訂研究知情同意書。本研究由西安市第四醫院倫理委員會批準實施。

1.2 調查方法

1.2.1 一般人口學調查：調查員經專業化培訓并合格后，以面對面訪談的方式開展問卷調查。采用問卷收集研究對象基本信息，包括社會人口學情況(性別、年齡、文化程度、職業)和疾病史(家族病史、全身自身免疫性疾病、糖尿病、高血壓)。本研究中家族病史定義為父母、兄弟姐妹、子女，祖父母或外祖父母是否有全身性或其它臟器的自身免疫性疾病(強直性脊髓炎、類風濕、風濕、白塞病等)和糖尿病、高血壓。

1.2.2 空腹血糖和相關指標檢測：兩組空腹狀態下采集血液樣本，分別留取EDTAK2抗凝管和干燥管2管。①空腹血糖使用日立7600-010全自動生化分析儀檢測；②白細胞計數采用邁瑞6800全血細胞分析儀進行測定；③自身抗體測定：抗核抗體譜測定(ANA)，使用德國胡曼生化有限公司生產的線性免疫印跡試劑盒進行測定，定性檢測人血清中抗核抗體的17種抗原的IgG抗體；鏈球菌溶血素“O”(ASO)和類風濕(RF)的檢測，使用上海捷門生物技術有限公司提供的乳膠凝集試劑盒定性檢測血清中的抗體。

1.3 質量控制 調查開始前，調查負責人制定可行調查方案和問卷，且問卷經預調查修訂后實施。所有參加研究人員均通過系統專業培訓和考核，掌握標準化調查操作流程，利用統一設備和統一方案實施調查。調查現場開展動態監測工作，設置專業質控人員核查、修正、補充調查問卷和體檢結果。

2 結 果

2.1 研究對象一般資料 見表1。兩組在年齡和性別構成的差異均無統計學意義(均P>0.05)；但在文化程度、職業分布、家族病史以及現病史的分布上的差異均有統計學意義(均P<0.05)，與對照組相比，葡萄膜炎患者以初中或高中居多，分別為50.5%和44.0%。按照血糖水平的不同分為血糖正常(3.5～6.1 mmol/L)、血糖輕度升高(6.2～7.0 mmol/L)和血糖明顯升高(≥7 mmol/L)三組。血糖明顯升高在病例組和對照組的構成比分別為14.4%(14/97)和1.0%(1/100)，兩組之間比較差異有統計學意義(P<0.01)。

表1 兩組研究對象一般資料比較[例(%)]

2.2 血糖水平與免疫性葡萄膜炎發病的單因素分析 依據血糖水平的不同，將研究對象血糖水平分三個層次，血糖正常組(3.5～6.1 mmol/L)、血糖輕度升高組(6.2～7.0 mmol/L)和血糖明顯升高組(≥7 mmol/L)，單因素分析的結果表明：伴發高血壓、免疫相關抗體陽性、伴發自身免疫性疾病與研究對象的血糖水平相關(P<0.05), 見表2。

表2 血糖水平與其他暴露因素單因素分析 [例(%)]

2.3 血糖水平與免疫性葡萄膜炎發病的多元Logistic回歸分析 未調正其它因素的混雜效應時，血糖明顯升高與免疫性葡萄膜炎發病相關性的粗OR值為16.15(95%CI：2.08～125.64)，即血糖明顯升高(≥7 mmol/L)患者免疫性葡萄膜炎的風險是血糖正常患者16.15倍。考慮到混雜因素對血糖水平與免疫性葡萄膜炎關聯真實性的潛在影響，根據表1中，將與免疫性葡萄膜炎發生的有關的危險因素(P<0.05)：文化程度、職業、白細胞作為校正因素，是否患有免疫性葡萄膜炎為因變量，進行多因素回歸分析，結果顯示：以血糖<6.1 mmol/L的正常組為參照，血糖輕度升高(6.1～7.0 mmol/L)的OR值為0.76(95%CI：0.22～2.68)，血糖明顯升高組(≥7 mmol/L)患免疫性葡萄膜炎的風險是正常血糖組的 17.96倍(95% CI: 2.19～147.4)。見表3。

表3 血糖與免疫葡萄膜炎相關的多元Logistic回歸分析

3 討 論

本次研究發現，調整免疫性葡萄膜炎和相關危險因素后，與正常血糖水平相比，研究人群血糖明顯升高(≥7.0 mmol/L)與免疫性葡萄膜炎罹患風險正相關，血糖輕度升高(6.2～7.0 mmol/L)與免疫性葡萄膜炎沒有顯著關聯性。該結果提示控制血糖水平對于免疫性葡萄膜炎的防治具有重要意義。

首先，在研究對象的免疫性葡萄膜炎組和對照組中，血糖明顯升高(≥7.0 mmol/L)的構成比分別為14.4%(14/97)和1.0%(1/100)，且兩組之間比較差異有統計學意義，這說明血糖已經是免疫性葡萄膜炎疾病診斷中需要重點關注的生化指標，在2012年張定華等[13]對糖尿病合并葡萄膜炎進行了個例報道，2014年喬玉好等[14]在關于前葡萄膜炎臨床診治分析中指出免疫性葡萄膜炎合并糖尿病的患者高達7.3%，張滄霞等[15]、杜志萍[16]等先后報道了關于首診于眼科的糖尿病患者的病例報道，進一步證明了血糖水平監測在免疫性葡萄膜炎疾病診療中的重要性。目前，越來越多的流行病學研究證明高血糖與免疫性葡萄膜炎的發生相關。根據相關文獻[16-17]報道，在病因學分析中，自身免疫系統紊亂、糖尿病或特發性原因等導致的免疫性葡萄膜炎已占到37.82%，高于外傷與感染。2017年一項針對眼科糖尿病患者的臨床分析報道中指出，糖尿病患者合并免疫性葡萄膜炎的發病率為17.9%[7]。同樣，2015年吉林省的一項研究顯示免疫性葡萄膜炎在糖尿病患者中的發病率為15.8%[15]，再次證明血糖水平與免疫性葡萄膜炎發病的相關性。此外，Yawata等[18]評估了治療前免疫性葡萄膜炎患者的葡萄糖耐受不良，提示免疫性葡萄膜炎的自身免疫性炎癥過程可能與這些患者的葡萄糖耐受不良有關。同時，一項對糖尿病合并前葡萄膜炎患者血糖控制與臨床治療效果的影響研究顯示[19]，血糖為臨床療效的獨立危險因素，該研究也支持我們的研究結論。本研究在校正潛在混雜因素后，血糖明顯升高(≥7 mmol/L)與免疫性葡萄膜炎之間的相關性依然顯著(OR=17.96,95% CI: 2.19～147.4)，暗示著血糖本身的作用不可忽視，控制血糖水平可潛在地降低免疫性葡萄膜炎的發病率。最近，一些作者定義了與糖尿病相關的葡萄膜炎，即在糖尿病控制不佳且沒有任何其他潛在原因的情況下的纖維素性前葡萄膜炎[20]。此外，Wajiha等[6]的分析報告也支持了我們在調查人群中發現的高血糖與免疫性葡萄膜炎風險呈現正相關的結論。本研究強調了控制血糖水平用于預防免疫性葡萄膜炎的重要性。

其次，血糖輕度升高(6.2～7.0 mmol/L)與免疫性葡萄膜炎的發病率沒有相關性，分析原因可能是輕度升高雖然有可能導致患者的空腹糖耐量受損，但對眼部組織特別是眼底并未存在病理和生理性慢性損傷。且輕度升高在本研究病例組和對照組中占的比例均較低，分別為5.2%和9.0%，分布無統計學意義。

最后，本次研究病例組和對照組在性別、年齡差異均無統計學意義,人口統計學資料均衡可比；本研究通過病例對照試驗對血糖控制水平和免疫性葡萄膜炎發生之間的罹患關系進行綜合研究，同時對血糖水平和免疫性葡萄膜炎進行單因素分析，進一步對血糖水平與免疫性葡萄膜炎發生的相關性進行了回歸分析，得出高血糖為其獨立危險因子。近年來，大量文獻[9-10]報道了血糖控制水平與疾病的相關性,如認知功能、周圍神經病變等,但是高血糖對免疫性葡萄膜炎潛在的生物學作用機制尚需進一步研究，可能與高糖狀態下眼底血管損傷加重、修復能力降低，眼部炎性因子聚集、免疫調節功能紊亂等有關，其損傷機制可能為激活氧化應激通路、損傷血管內皮細胞和促進細胞凋亡，有必要進行進一步闡明高血糖與免疫性葡萄膜炎發病機制之間的關系。

綜上所述，本研究通過病例對照研究發現高血糖(≥7.0 mmol/L)可能是免疫性葡萄膜炎的獨立危險因素，血糖輕度升(6.2～7.0 mmol/L)對免疫性葡萄膜炎罹患無影響。體內血糖水平受糖尿病、甲狀腺功能、肝臟疾病等多種代謝性疾病影響，鑒于該類疾病在我國的迅速增長的嚴峻勢態，建議加強血糖水平的監測和控制，以降低免疫性葡萄膜炎的發生率。同時,期待今后有更多的前瞻性研究和干預實驗來證實血糖與免疫性葡萄膜炎的病理生理關系。