鹽酸納布啡超前鎮痛對子宮肌瘤切除患者血清炎性細胞因子和免疫功能水平的影響

宋秀榮

（新鄉市婦幼保健院，河南 新鄉 453000）

子宮肌瘤切除術是臨床常見的婦科腫瘤手術，其中開腹式的子宮肌瘤切除術由于手術創傷大、出血量多、時間長可引起術后機體強烈的應激和炎癥反應，以及術后疼痛感，導致機體產生一系列的生理變化[1]。術后疼痛是開腹式子宮肌瘤切除術患者術后常見的臨床癥狀，不僅會使患者身體遭受極大的痛苦，還會引起機體免疫抑制，導致患者術后免疫功能下降，引發感染等并發癥，不利于患者術后的身體恢復[2,3]。因此，減輕患者術后疼痛感、 機體炎癥反應和手術對機體免疫功能的不利影響對于子宮肌瘤切除術后患者的盡早康復尤為重要。鹽酸納布啡是臨床上常用的一種阿片類鎮痛藥物，相比于芬太尼、 嗎啡等具有鎮痛效果明確、不良反應更少等特點，已被研究報道可用于老年開胸或骨折手術、子宮切除手術、腫瘤手術等的超前鎮痛中[4,5]，但關于其應用于子宮肌瘤切除術的超前鎮痛中及對患者術后免疫功能影響的研究報道尚未見文獻報道。因此，本研究探討鹽酸納布啡超前鎮痛對子宮肌瘤切除患者血清炎性細胞因子和免疫功能水平的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2017 年 1 月-2019 年 12 月于本院婦科收治的擇期行子宮肌瘤切除術的68 例患者作為研究對象。納入標準：⑴符合第7 版《婦產科學》中子宮肌瘤的診斷標準[6]者；⑵美國麻醉醫師學會 （American Society of Anesthesiologists,ASA）分級為Ⅰ~Ⅱ級患者；⑶均擇期行開腹式切除手術治療且自愿術后使用靜脈鎮痛泵者。排除標準：⑴術前1d 使用過麻醉性鎮痛藥、免疫抑制劑和非甾體類抗炎藥者；⑵合并高血壓、冠心病等心腦血管疾病患者；⑶合并惡性腫瘤、嚴重器質性疾病者；⑷對鎮痛藥物過敏、凝血功能異常者；⑸精神及認知異常者。此次研究經本院醫學倫理委員會審批通過，患者均知情且自愿參與本研究。采用奇偶數法將68 例患者隨機分為觀察組 （34 例）和對照組 （34 例），比較兩組年齡、 身體質量指數（Body Mass Index, BMI）、ASA 分級和腫瘤數目，無明顯差異（P＞0.05），見表1。

1.2 方法 兩組患者術前8h 禁進食、飲水，術前不使用鎮靜及抗膽堿能藥。患者進入手術室后去平臥位開通其靜脈通路，以監護儀實時監測呼吸、心率、血壓、血氧飽和度等生命體征以及動態心電圖監護，并采用腦電雙頻指數檢測患者麻醉深度。麻醉前30min，觀察組經靜脈注射0.3mg/kg 鹽酸納布啡（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H201 30127），對照組則經靜脈注射等量生理鹽水。麻醉前15min，兩組患者均采用咪達唑侖（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20067040）0.05~0.1 mg/kg、舒芬太尼（德國 IDT Biologika GmbH，注冊證號 H20150126）0.4 μg/kg、丙泊酚（四川國瑞藥業有限責任公司，國藥準字H20030115）2mg/kg 和順式阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20060869）0.1mg/kg 實施全麻誘導，術中采用丙泊酚 6mg/（kg·h）和舒芬太尼 0.2μg/（kg·h）持續靜脈泵注，間斷靜脈注射順式阿曲庫銨0.3mg/kg進行麻醉維持，麻醉深度監測控制在40～60。在手術結束前10min 停止輸注丙泊酚和舒芬太尼，術后待患者蘇醒后，拔除氣管插管，并連接和啟用靜脈鎮痛泵。鎮痛泵配方采用舒芬太尼1.0μg/kg·d-1，昂丹司瓊 （齊魯制藥，國藥準字H10970064）8mg/100ml，持續量2ml/h，單次負荷劑量2ml，鎖定時間15min。本研究均由同一組婦科醫師實施開腹式子宮肌瘤切除手術。

表1 兩組患者基線資料比較

1.3 觀察指標

1.3.1 靜脈鎮痛泵使用情況 記錄和統計兩組患者術后至靜脈鎮痛泵首次觸發時間、 有效按壓次數和術后1d 內舒芬太尼用量。

1.3.2 鎮痛評分 分別于術后 1h、 術后 6h、12h、24 h 和 48h 采用視覺模擬 （visual analogue scale,VAS）評分[7]對評價兩組患者疼痛程度，0-10 分表示無痛-劇痛，評分越高，表示疼痛感越強；采用Ramsay 評分[8]評價兩組鎮靜情況，其中評價標準為：不安靜煩躁為1 分；安靜合作為2 分；嗜睡、聽從指令為3 分；睡眠狀態能被喚醒為4 分；呼喚反應遲鈍為 5 分；深睡、呼喚不醒為 6 分。其中，1 分為鎮靜不滿意，2-4 分為鎮靜滿意，5-6 分為鎮靜過度。

1.3.3 炎性細胞因子 分別于術前1d、 術后6 h、12h、24 h 和 48 h，采集患者靜脈血 3ml，經離心后取上清液，采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α, TNF-α）、超敏 C-反應蛋白 （hypersensitive?C-reactive protein, hs-CRP）、 白介素-6 （Interleukin-6, IL-6）水平，檢測試劑盒均購自美國Beckman 公司，檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書上進行操作。

1.3.4 免疫功能 分別于術前 1d、術后 6 h、12h、24 h 和48 h，采集患者靜脈血5mL，經乙二胺四乙酸（EDTA） 抗凝后，采用美國 BD 公司的 FACS Calibur 流式細胞儀檢測T 淋巴細胞亞群CD3+、 輔助性 T 細胞 CD4+和細胞毒性 T 細胞 CD8+以及 NK細胞，計算 CD4+/CD8+，用美國 BD 公司的 CELL Quest 軟件獲取1×105個細胞進行分析，分別計數T 細胞亞群占比。

1.3.5 不良反應發生率 記錄兩組在治療期間出現的皮膚瘙癢、惡心嘔吐、呼吸抑制、尿潴留等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS18.0 軟件統計和處理實驗數據，計數指標用百分比（%）表示，行χ2檢驗；符合正態分布的計量指標采用均值±方差（±s）表示，行組間t 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組靜脈鎮痛泵使用情況比較 觀察組術后靜脈鎮痛泵首次觸發時間高于對照組（P＜0.05），有效按壓次數和舒芬太尼用量均低于對照組 （P＜0.05），見表1。

2.2 兩組鎮痛和鎮靜評分比較 觀察組患者術后1h、6h、12h、24h、48h 的 VAS 評分和 Ramsay 評分均低于對照組（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組炎性細胞因子水平比較 兩組術前1d 的血清 TNF-α、hs-CRP 和 IL-6 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；術后 6h、12h、24h、48h，觀察組患者血清 TNF-α、hs-CRP 和 IL-6 水平均低于對照組（P＜0.05），見表3。

表1 兩組靜脈鎮痛泵使用情況比較（±s）

表1 兩組靜脈鎮痛泵使用情況比較（±s）

組別 首次觸發時間（min）觀察組（n=34）對照組（n=34）有效按壓次數（次）舒芬太尼用量（μg）t P 173.45±20.71 139.36±22.58 6.488＜0.001 2.42±0.48 4.57±1.34 8.808＜0.001 20.47±3.43 26.35±3.29 7.214＜0.001

表2 兩組VAS評分和Ramsay評分比較（分，±s，n=34）

表2 兩組VAS評分和Ramsay評分比較（分，±s，n=34）

注：與對照組同時間點比較，*P＜0.05

時間點 組別術后1h術后6h術后12h術后24h術后48h觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組VAS 評分4.54±1.27*6.23±1.31 3.38±1.09*5.45±1.22 2.68±0.54*4.72±1.14 2.36±0.42*4.47±1.10 2.16±0.39*4.13±1.06 Ramsay 評分3.35±0.83*3.89±0.95 2.25±0.62*2.63±0.78 1.93±0.56*2.37±0.72 1.85±0.49*2.16±0.52 1.70±0.53*2.01±0.48

2.4 兩組免疫功能指標比較 兩組患者術前1d 的CD3+、CD4+、CD8+、NK 細胞比例和 CD4+/CD8+比較差異無統計學意義 （P＞0.05）； 術后 6h、12h、24h、48h，觀察組患者的 CD3+、CD4+和 CD4+/CD8+細胞比例均高于對照組（P＜0.05）；術后 12h、24h、48h，觀察組患者的NK 細胞比例高于對照組（P＜0.05），見表4。

2.5 兩組不良反應情況比較 觀察組在治療期間出現2 例皮膚瘙癢、3 例惡心嘔吐、1 例呼吸抑制；對照組中發生皮膚瘙癢3 例、惡心嘔吐3 例、呼吸抑制1 例； 尿潴留2 例。觀察組不良反應發生率17.65%明顯低于對照組的 26.47%（χ2=0.770，P＜0.05）。

表3 兩組各時間點炎性細胞因子水平比較（±s，n=34）

表3 兩組各時間點炎性細胞因子水平比較（±s，n=34）

注：與對照組比較，*P＜0.05

時間點 組別術前1d術后6h術后12h術后24h術后48h觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組TNF-α（ng/L） hs-CRP（mg/L）14.75±2.41 15.16±2.12 19.14±3.19*23.52±2.58 20.55±3.27*25.72±3.60 21.85±4.27*27.64±4.43 20.17±2.37*25.89±2.68 2.12±0.78 2.07±0.74 2.93±0.82*3.74±0.86 3.38±1.01*4.53±1.25 3.96±1.36*5.23±1.82 3.28±0.97*4.69±1.04 IL-6（ng/L）15.32±3.18 16.07±3.24 18.78±3.82*22.52±4.26 21.18±3.68*25.23±3.74 23.25±3.98*28.41±3.64 22.58±3.17*27.23±3.50

3 討論

子宮肌瘤是女性生殖器官中較為常見的一種良性腫瘤，子宮肌瘤切除術是治療該疾病的有效治療方式。但由于手術的創傷性不可避免地導致患者術后產生創傷疼痛感，還可引發身體應激反應、炎性細胞因子水平上升等，進一步增加術后并發癥的發生風險，影響術后的身體康復[9]。因此，全面、有效的鎮痛措施很有必要。超前鎮痛是一種新的鎮痛理念，主要通過阻止外周損傷沖動向中樞神經系統傳遞而達到減輕疼痛刺激和細胞免疫抑制的目的[10]，常在麻醉誘導之前實施。研究表明[11]，超前鎮痛可明顯減輕術后疼痛。并提高患者生活質量。鹽酸納布啡是臨床上用于超前鎮痛的藥物之一，因其鎮痛效果確切、不良反應少的優勢已被應用于臨床婦科手術中。

表4 兩組各時間點T淋巴細胞亞群及NK細胞變化比較（%，±s，n=34）

表4 兩組各時間點T淋巴細胞亞群及NK細胞變化比較（%，±s，n=34）

注：與對照組同時間點比較，*P＜0.05。本院健康人群的 CD3+、CD4+、CD8+、NK 細胞比例和 CD4+/CD8+分別為（66.49±5.26）%、（43.65±2.84）%、（23.54±3.47）%、（13.59±2.44）%、（1.40±0.23）。

時間點 組別 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+ NK術前1d術后6h術后12h術后24h術后48h觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組65.85±6.71 64.26±5.82 59.74±6.29*53.92±6.08 57.85±5.27*51.72±5.39 56.23±5.50*50.54±5.46 62.85±5.58*55.72±6.09 40.12±5.78 39.87±5.24 36.58±5.02*34.42±4.96 34.17±4.28*31.05±3.84 33.38±3.45*30.13±3.06 35.58±5.18*32.26±4.83 26.25±3.08 26.43±3.24 25.36±2.42 24.92±2.96 24.18±2.46 23.73±2.38 23.27±2.41 22.85±2.34 24.29±2.88 23.73±2.84 1.45±0.28 1.53±0.24 1.42±0.22*1.32±0.25 1.51±0.18*1.39±0.20 1.46±0.21*1.30±0.24 1.49±0.28*1.37±0.21 17.92±2.08 18.07±2.14 16.58±2.32 16.45±2.26 14.18±2.18*12.73±2.14 13.05±2.19*10.16±2.10 14.18±2.01*12.03±2.13

本研究結果顯示，觀察組患者術后1h、6h、12h、24h、48h 的 VAS 評分和 Ramsay 評分均低于對照組，且觀察組術后靜脈鎮痛泵首次觸發時間高于對照組，有效按壓次數和舒芬太尼用量均低于對照組，這證實了鹽酸納布啡的較好鎮靜與鎮痛效果，并且能減少舒芬太尼的用量。納布啡屬于阿片類鎮痛劑，與嗎啡的結構相似，但鎮痛效果更強，由于納布啡不僅可作為κ 受體激動劑發揮起效快、持續時間長的強效鎮痛效果，還可作為μ 受體拮抗劑使產生的呼吸抑制輕微且有封頂效應，進而發揮激動-拮抗雙效作用，減輕患者機體對手術創傷的應激反應和術后疼痛感[12]。同時，本研究中觀察組術后靜脈鎮痛泵首次觸發時間高于對照組，表明觀察組患者術后首次按壓靜脈鎮痛泵的時間比對照組更晚，可見觀察組患者術后疼痛感相比于對照組明顯較輕，進一步說明鹽酸納布啡強效、持久的鎮痛效果。

手術和麻醉藥物可對機體產生生理刺激，引發其抗炎和促炎細胞因子失衡，激發體內的炎癥反應[13]。炎性細胞因子介導的外周致敏和中樞致敏是造成子宮肌瘤切除術患者圍術期疼痛的主要原因之一。本研究對術前和術后不同時間點炎性細胞因子檢測的結果顯示，兩組術后TNF-α、hs-CRP和IL-6 水平相比術前明顯升高，主要與本研究開腹式子宮肌瘤切除術對患者機體的創傷應激性所導致的炎癥反應增加有關；且觀察組術后6h、12h、24h、48h 患者血清 TNF-α、hs-CRP 和 IL-6 水平均低于對照組，可見納布啡超前鎮痛的應用明顯減輕了機體炎癥反應。IL-6 由NK 細胞和T 淋巴細胞產生，和TNF-α 均是手術后組織損傷引起炎癥反應的重要因子[14]，其濃度高低與組織損傷呈正相關性，二者與hs-CRP 一起可反映機體的炎癥反應狀態。由于納布啡作為外周κ 受體激動劑可阻斷手術組織損傷和麻醉刺激引起的中樞致敏，減少神經內分泌及免疫系統細胞因子的分泌，從而抑制炎癥反應，降低血清 TNF-α、hs-CRP 和 IL-6 水平。潘建華等[14]研究亦發現納布啡對于婦科腫瘤開腹術患者機體炎癥反應具有減輕作用，其與舒芬太尼聯合應用具有較好的鎮痛效果，還能減少不良反應的發生。本研究中兩組治療期間的不良反應無明顯差異，且均低于賀軍陽等[15]研究中的25%和51.79%，可見鹽酸納布啡可靠的安全性。

CD3+、CD4+、CD8+和 NK 細胞是外周血中重要的免疫活性細胞，其中T 淋巴細胞比例可反映機體細胞免疫功能狀況，NK 細胞水平下降表明機體免疫功能受到抑制。因手術創傷和麻醉劑的使用可造成機體炎性細胞因子水平升高，引起微循環障礙和細胞免疫功能缺陷。本研究結果顯示，術后6h、12h、24h、48h，觀察組患者的 CD3+、CD4+和CD4+/CD8+細胞比例均高于對照組；術后 12h、24h、48h，觀察組患者的NK 細胞比例高于對照組，提示鹽酸納布啡的超前鎮痛可改善患者的細胞免疫功能，這主要是由于納布啡可阻斷不良刺激向中樞神經傳導，發揮較好的鎮痛效果，降低了機體的應激反應水平； 并且納布啡能降低炎性細胞因子水平及炎性因子的釋放，在抗炎的同時有效改善了機體的細胞免疫[16]。

綜上所述，鹽酸納布啡超前鎮痛應用于子宮肌瘤切除術患者中，可發揮較好的鎮靜、 鎮痛作用，減少鎮痛藥用量，減輕術后炎癥反應，并改善患者術后細胞免疫功能。