血小板功能監測在腦梗死抗血小板治療中的應用價值

王茹瑩，徐平

（南華大學附屬常德醫院 常德市第一人民醫院，湖南 常德 415000）

在中國，腦梗死的發病率非常高。根據中國第三次國民死因調查報告,腦梗死已位居國民死因第一位，且發病年齡越來越低。這種狀況，無論是給家庭，還是社會都會帶來沉重的負擔。雖然應用抗血小板聚集藥物后腦梗死的復發率明顯降低，但仍有部分患者并未從此種治療方法中獲益。本文通過對血小板功能監測的研究，進一步識別血小板功能狀態，從而制定更加安全有效的治療方案。

根據國際公認的TOAST 分型, 腦梗死主要分為大動脈粥樣硬化型、心源性腦栓塞型、小動脈閉塞型、其他原因、原因不明 5 型。據研究統計[2]，我國腦梗死個各類型發病率與國外有差異，國外以心源性腦栓塞型占比較高，而我國大動脈粥樣硬化型發病率占據大多數。

1 大動脈粥樣硬化型腦梗死的發病機理

腦梗死的發病機理多為動脈粥樣硬化性血栓形成。血管壁內皮細胞受損是其根源，一旦受損，血管膠原就會暴露，增加了與血小板接觸的面積，使得血小板被激活。血小板一旦被激活，其與纖維蛋白原會迅速在受損部位堆積，逐漸形成動脈血栓。因此血小板處于激活功能狀態時容易導致血栓形成,這種理論是動脈粥樣硬化性血栓形成的關鍵[3-5]。

能使引起血小板發生聚集反應的物質稱之為血小板誘導劑或血小板致聚劑。血小板誘導劑可通過多種途徑激活血小板，如黏附受體通路、模式識別受體通路、可溶性血小板受體激動劑介導的 G蛋白偶聯通路、類花生酸通路等[6]。血栓素A2(TXA2)、二磷腺苷（ADP）、腎上腺素、凝血酶和膠原蛋白等都屬于血小板誘導。其中ADP 主要通過作用于G 蛋白偶聯的血小板膜上的 P2Y12 受體和P2Y1 受體，促使纖維蛋白原與血小板的糖蛋白受體結合，激活血小板，促進血栓形成[7]。臨床上常常使用的抗血小板聚集藥物氯吡格雷，通過抑制可溶性血小板受體激動劑介導的G 蛋白偶聯通路，選擇性不可逆的與P2Y12 受體結合，阻止血小板激活而發揮作用[8,9]。TXA2 屬于前列腺素（PG）中的一種，是環氧合酶（COX）作用于花生四烯酸（AA）轉化而來,主要通過抑制類花生酸通路阻止血小板激活而發揮作用[10]。臨床上常常使用的抗血小板聚集藥物阿司匹林是非選擇性COX 抑制劑[11]，95%通過抑制“類花生酸通路”發揮抑制血小板活化作用，剩下小部分可能與膠原蛋白、 腎上腺素、ADP的作用有關。

2 血小板反應多樣性

大量臨床試驗結果提示并不是所有腦梗死患者使用抗血小板聚集藥物后都能得到較好的臨床治療效果，這是因為存在血小板反應多樣性（variability of platelet response，VPR），即臨床治療效果存在差異性[12]。血小板處于激活功能狀態時是血栓形成的關鍵，因此抗血小板治療后血小板高反應性時易致梗死復發，達不到二級預防目的[13,14]。可若抗血小板治療后血小板低反應性時，則會導致出血風險增加，梗死后的出血轉化相關可能與此相關。發生血小板高反應性的原因可能為血小板存在多個激活通路，而某種或某幾種抗血小板藥物難以完全阻斷血小板激活通路相關[15]。也可能與患者個人的基礎疾病、 同時使用的其他藥物的相互作用、基因多態性等相關[16-18]。因此，若能監測血小板反應多樣性，則有助于針對不同患者制定個體化治療方案。

目前，可從實驗室檢查（血小板功能監測）和臨床療效兩個方面進行血小板反應的多樣性監測[19-21]。

3 血小板功能監測

用于血小板功能監測的實驗室方法有很多，常常使用的有如下幾種：光學透射比濁法( LTA) 、血管擴張刺激磷酸蛋白( VASP) 、血小板功能測定(PFA-100) 、Verify Now 檢測、血栓彈力圖( TEG) 、P-選擇素（循環活化血小板測定）等。雖然目前血小板功能檢測手段眾多，但各有各自的優缺點和局限性。

LTA 常作為檢測血小板功能的 “金標準”，并且價格較低，在國內使用較多[22,23]。其他檢測方法的結果，常被拿來與LTA 檢測結果對比。但LTA 操作復雜，檢測結果與操作人員熟練度相關，使結果重復性不佳，且由于結果沒有參照，也降低了 LTA的應用價值[24]。

VASP 具有 P2Y12 受體特異性，穩定性好，具有標準化操作方法已被歐美共識所采納，但VASP方法技術要求較高、耗時，難以完成對臨床的大量樣本進行快速檢測[25]。

PFA-100 的臨床應用價值具有爭議。有研究表明[26]，PFA-100 可提高對缺血性卒中患者二級預防的效果。但也有研究認為PFA-100 對抗血小板聚集藥物缺乏敏感性，且沒有明確參照標準，目前臨床應用較少[27]。

Verify Now 操作方法同樣也被歐美共識所采納，耗時短，操作相對簡便，但價格昂貴，在國內普及率低[28]。

TEG 整體觀察了凝血過程，較全面的反應了凝血功能[29]。有研究表明[30]，TEG 對抗血小板聚集藥物治療有較好指導意義，可有效減少血栓形成和出血風險，但價格昂貴，不推薦常規使用。

P-選擇素（循環活化血小板測定）可以較精準的檢測血小板活化標志物，對檢測無特殊限制，但標準化差操作繁瑣，價格昂貴，常用于各種研究[31]。

如前所述，血小板激活途徑存在多條，聯合多種檢測方法，可相對全面反應血小板功能狀態。專家共識認為[32],LTA 法聯合P-選擇素能對血小板聚集功能及通過其他通道激活的血小板功能進行有效評估。

4 血小板功能監測應用價值

4.1 血栓風險評估 血小板功能呈高反應性時易導致血栓形成，因此可通過血小板功能監測評估血栓形成的風險，指導藥物調整，降低血栓事件的發生率[33]。LTA、VASP、Verify Now、TEG 等檢測方法可提示血栓形成風險。

研究提示[34]，接受雙重抗血小板治療的腦梗死患者，采用TEG 檢測治療后的血小板高反應性，發現存在血小板高反應性的患者具有更高的缺血性事件再發風險，對臨床決策具有輔助作用。使用阿司匹林治療后，在10uM ADP 誘導下, 血小板聚集率＞50%, 1mmol/l AA 誘導下, 血小板聚集率＞20%時，提示血小板高反應性，具有血小板高反應性的患者發生血栓事件的風險明顯增高[35]。

4.2 出血風險評估 有研究表明[36]，血小板低反應性可獨立預測出血事件的發生。也有研究表明血小板低反應性可用來預測腦梗死后出血轉化的發生[37]。因此，可通過檢測血小板功能評估出血風險，及時調整治療方案，減少出血事件發生。有研究表明[38,39]，血小板功能檢測也能對合理選擇手術時機進行指導，既不會增加出血風險，也可縮短使用抗血小板藥物后的術前準備時間。并不是所有血小板功能檢測方法均可評估出血風險，如LTA 只能評估血栓風險，不能評估出血事件[25]。因此在進行出血風險評估時，應選擇除LTA 以外的其他檢測手段。

5 血小板參數的應用價值

5.1 血小板參數 血小板參數主要包括血小板計數（PLT）、血小板平均容積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）、血小板比容（PCT）。PLT 反應血小板的數量，提示外周血中血小板更新情況；MPV 不僅反映平均血小板體積，也體現了血小板的增生情況，新生成的血小板體積偏大；PDW 主要提示血小板體積差異；PCT 常在血小板功能檢測中應用[40]。

5.2 血小板參數在腦梗死中的應用 血小板參數一定程度上可以反應血小板功能狀態。

當機體出現血栓事件時血小板消耗增加，新生成的大體積血小板增多，血小板體積差異增加，出現 MPV、PDW 升高、PLT 降低。大體積血小板代謝更加活躍, 具有更強的促進血栓形成的能力[41]。有研究表明[42]，MPV 值與血小板活性呈正相關，MP V 每增高 1 fl 可增加10%腦梗死的發生率。具有更強致栓能力的大體積血小板反應性生成增加，增強了血小板聚集反應，加快了栓子的形成，增加梗死面積，梗死面積越大，相對預后越差[43-45]。也有研究認為[46],在發生腦梗死之前血小板體積就發生了改變，不只是腦梗死后的一個繼發變化，可提示血栓前狀態。因此 MPV、PDW 、PLT 在評估血小板功能狀態具有重要的作用，一定程度上有評估預后的價值[47]。

PDW、MPV、PLT 的值在反映血小板功能狀態上有重要作用，并且簡單易得，但因其干擾因素多，特異性較低，影響了在臨床上的應用價值[48]。是否可以聯合使用血小板參數與血小板功能監測，提高結果準確性，提高臨床應用價值，還待進一步研究證實。

6 問題與展望

找到抗血小板聚集藥物明確的治療切入點是治療腦梗死的關鍵。研究提示通過血小板功能監測判斷血小板功能狀態及時進行藥物調整，合理進行二級預防，可減少腦梗死再發和出血事件的發生。但近年也有研究發現[49-51]，血栓事件的發生與藥物的低反應性無直接關聯性，并不能通過血小板功能檢測指導用藥方案而降低血栓事件再發風險。關于腦梗死后出血轉化的研究較少，是否可通過血小板功能檢測指導腦梗死后出血轉化的治療方案的調整，還有待大量研究證實。

雖然目前相關指南和專家共識認為[25,52,53],血小板功能監測并不是對所有接受抗血小板治療的患者都有應用價值，但相信隨著血小板功能檢測技術的發展和大量相關的臨床研究的證實，通過血小板功能監測制定更加安全有效的抗血小板治療方案會成為可能。