中性粒細胞淋巴細胞比值與非小細胞肺癌預后的相關性分析

陳曉 ，陳茂林 ，魏曉霞 ，李穎穎

（1.河南省人民醫(yī)院 鄭州大學人民醫(yī)院檢驗科，河南 鄭州 450003；2.河南省胸科醫(yī)院胸外科，河南 鄭州 450003）

在中國，肺癌仍然是癌癥死亡主要疾病之一，也是造成全球死亡負擔的疾病之一[1]。調(diào)查顯示，2015 年中國估計約有733 300 例新發(fā)肺癌病例和610 200 例肺癌引起的死亡[2]。非小細胞肺癌約占所有肺癌病例的85%。盡管肺癌的診斷和治療技術在不斷進步，但肺癌患者的總生存期仍然較短，預后較差[3]。高敏感和特異性生物學標志物可預測肺癌預后，指導臨床治療方式的選擇。既往研究已經(jīng)證實中性粒細胞淋巴細胞比值 （Neutrophil lymphocyte ratio，NLR）與多種惡性腫瘤發(fā)生進展和治療效果相關[4]，但NLR 在局部晚期非小細胞肺癌患者中預后預測作用尚存在爭議。本研究旨在觀察NLR 與非小細胞肺癌臨床病理因素及生存率的相關性。

1 對象與方法

1.1 對象 選取 2014 年 1 月 30 日-2017 年 2 月30 日我醫(yī)院收治的140 例局部晚期非小細胞肺癌患者，年齡 39～78 歲，平均 49.7±6.7 歲；男 87 例，女53 例；癌癥國際分期系統(tǒng)TNM 分期：Ⅲa 患者68 例，Ⅲb 患者 72 例。納入標準：治療前均經(jīng)腫瘤組織活檢確診為非小細胞肺癌；2003 版UICC 標準，TNM 分期為Ⅲ期；與我院首次確診為局部晚期非小細胞肺癌； 無腫瘤家族史； 患者均無血緣關系；行全身檢查提示無遠處轉(zhuǎn)移；患者和家屬對研究內(nèi)容知曉且簽署書面研究同意書；依從性可。排除合并其他惡性腫瘤、 精神疾病、 治療中途退出者、正在參與其他研究、合并嚴重基礎疾病預期生存期較短患者、自身免疫疾病者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者入院后行全身檢查，排除化療和放療禁忌癥。共19 例患者接受單純化療，45例患者接受同步放化療，51 例患者接受序貫放化療，25 例患者接受單純放療。放療劑量：50~75 Gy，共25~35 次。化療方案順鉑聯(lián)合依托泊苷或順鉑聯(lián)合紫杉醇方案，共化療3~6 周期。

1.2.2 檢測方法 于首次入院第2d 抽取患者外周靜脈血5ml，放于乙二胺四乙酸二鉀抗凝管，混勻，全自動血液分析儀及配套試劑采用西門子公司，型號ADVIA2400，血細胞分析儀及配套試劑采用希森美康公司，型號XE5000。檢測中性粒細胞、淋巴細胞計數(shù)，計算NLR。

1.3 隨訪 接受治療后開始對患者隨訪，每3 個月對患者隨訪1 次。隨訪方式包括門診、電話、查閱病例等方式。每次隨訪復查腫瘤標志物、 胸腹部CT、頭顱CT 或MRI、全身骨掃描等觀察患者復發(fā)及死亡情況，隨訪截止時間為2019 年3 月30 日。總生存期（Overall survival，OS）定義為全因死亡或隨訪終止時間減去初次隨訪時間。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 21.0 軟件包分析處理數(shù)據(jù)，使用χ2檢驗分析NLR 與患者基礎資料及臨床病理資料相關性，ROC 曲線分析NLR 對生存率預測價值。使用 Kaplan-Meier 法并 Log Rank 法分析NLR 與非小細胞肺癌生存率相關性并繪制生存曲線,使用Kaplan-Meier 法進行生存率的單因素分析,使用Cox 比例風險模型進行生存率的多因素分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 NLR 對生存率預測價值 ROC 曲線分析顯示，NLR 預測生存率的曲線下面積為 0.77（P＜0.05）,95%CI：0.64～0.88，,NLR 的截斷值為 2.1，特異度為68.9%，靈敏度為79.6%。見圖1。

圖1 NLR預測生存的ROC曲線

2.2 NLR 與患者基礎資料及臨床病理資料相關性患者 NLR 升高（NLR＞2.1）80 例，NLR 降低（NLR≤2.1）60 例。NLR 升高組與降低組間年齡、性別、吸煙史、病理分型、治療方法、腫瘤最大直徑差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。NLR 升高組卡氏一般狀態(tài)評分≤70 分比例 （72.22%，26/36） 高于降低組（27.78%，10/36，P＜0.05），Ⅲb 期比例（66.67%，48/72）高于降低組（33.33%，24/72，P＜0.05）。

2.3 NLR 與局部晚期非小細胞肺癌生存率關系截至 2019 年 3 月 30 日，全組 140 例患者，失訪 12例，其中NLR 升高組失訪8 例，NLR 降低組失訪4例，隨訪成功率 91.4%。128 例患者中，94 例死亡（73.4%），34 例生存。隨訪時間 25～62 個月，中位隨訪時間46.2 個月。患者中位生存時間為25 個月，95%CI 為 21～29 個月。3 年生存率為 39.8%，5 年生存率為18.8%。NLR 升高組中位生存時間為23 個月，3 年生存率為33.3%，NLR 降低組中位生存時間為28 個月，3 年生存率為48.2%。Kaplan-Meier分析顯示，相比NLR 升高組，NLR 降低組OS 更長（Log Rankχ2=19.091，P=0.000），見圖2。

圖2 NLR升高及降低組的生存曲線

3 討論

目前影響肺癌生存的預后因素, 包括腫瘤分期、年齡、組織病理學、血漿乳酸脫氫酶和癌胚抗原水平等，但上述指標預測肺癌預后的特異度低，臨床價值不高[5]。雖然免疫學及組織學生物標志物,如細胞間粘附分子和表皮生長因子受體（EGFR）在肺癌預后預測中特異性較高[6,7]，但這些標志物檢測周期長，價格昂貴，不適用于大部分患者。尋找新型肺癌預后標志物是臨床研究熱點。

中性粒細胞及淋巴細胞是反應機體免疫及炎癥的有效標志物，常規(guī)抽血即可檢測，具有標本易得、經(jīng)濟、性質(zhì)穩(wěn)定、可重復性等優(yōu)點。NLR 作為炎性標志物在多種疾病中被證實具有預測預后的作用[8-10]。炎癥反應在腫瘤發(fā)生中具有重要價值，炎癥通過抑制細胞凋亡和促進血管生成在腫瘤發(fā)展的不同階段發(fā)揮關鍵作用，此外炎癥微環(huán)境、免疫監(jiān)視和腫瘤治療反應密切相關[8]。因此炎癥標志物在預測腫瘤預后方面的價值被逐漸重視，如胃癌、結(jié)腸癌和肺癌。

本研究中，NLR 升高組卡氏一般狀態(tài)評分≤70 分比例顯著高于降低組,Ⅲb 期比例顯著高于降低組, 提示NLR 與患者機體功能狀態(tài)及腫瘤分期密切相關, 在非小細胞肺癌患者中NLR 較高的患者機體功能狀態(tài)較差，腫瘤分期高。此外，本研究證實，相比 NLR 升高組，NLR 降低組 OS 更長，且NLR 可預測非小細胞肺癌患者的預后，具有較高靈敏度,臨床可通過早期檢測中性粒細胞及淋巴細胞計數(shù)，初步判斷患者轉(zhuǎn)歸，對于NLR＞2.1 的非小細胞肺癌,應密切關注患者治療效果及腫瘤進展情況,及時監(jiān)測病情，治療無效時及時更改治療方案。

中性粒細胞、T 淋巴細胞、B 淋巴細胞在腫瘤炎癥調(diào)節(jié)中起到至關重要的作用,嗜中性粒細胞和淋巴細胞之間的不平衡被認為與腫瘤缺氧或壞死有關，也是腫瘤進展的關鍵因素[11]。NLR 反映腫瘤患者中嗜中性粒細胞和淋巴細胞之間關系,其水平增高，說明機體炎癥反應強烈，可作為全身炎癥的代表性指標。而過高炎癥反應是腫瘤進展的重要因素。Yin 等[12]薈萃證實，過高炎癥反應可促進腫瘤進展，NLR 升高預示肺癌總生存率較差，是肺癌預后的良好標志物。

綜上所述，NLR 與非小細胞肺癌預后關系密切，NLR 增高患者預后較差,檢測NLR 水平對預測非小細胞肺癌生存率具有一定價值。