糖尿病腎病患者血清IL-18、MCP-1 水平變化與糖尿病腎病間聯系分析

王愛霞，張志芳，王春平

（1.安陽市人民醫院內分泌科，河南 安陽 455000；2.北京火箭軍總醫院內分泌科，中國 北京 100088）

糖尿病腎病（DN）是糖尿病患者微血管并發癥之一,在長期空腹血糖控制不佳的人群中，DN 的發病率可顯著上升[1，2]。分子標志物能夠在DN 的診療過程中發揮作用,其能夠為代謝系統疾病或者微血管并發癥的病情評估提供參考。白介素-18 （IL-18）是白細胞介素家族成員，其能夠通過影響到炎癥反應的激活，提高機體免疫性因子的紊亂程度，最終促進腎臟基底膜組織的損傷[3]；單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）是趨化相關因子，其對于下游趨化因子的富集作用，能夠顯著加劇腎臟濾過膜的損害[4]。為了揭示 IL-18 和 MCP-1 的表達與 DN 患者的病情關系，從而為臨床上DN 的診療提供參考，本次研究選擇了2017 年9 月-2018 年12 月在我院治療的2 型糖尿病患者180 例，探討了IL-18和MCP-1 的表達與DN 的病情關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年 9 月-2018 年 12 月在我院治療的2 型糖尿病患者180 例,根據尿微量白蛋白排泄率（UARE）分為 3 組,正常蛋白尿組（UARE ＜30mg/24h）共 60 例，其中男 30 例，女 30 例，年齡41～73 歲,平均 52.13±4.79 歲;微量蛋白尿組(UARE在 30～300mg/24h)共 60 例，男 33 例、女 27 例，年齡 41～73 歲，平均 52.06±4.82 歲。大量蛋白尿組（UARE＞300 mg/24h）共 60 例，男 31 例、女 29 例，年齡 41～73 歲，平均 51.96±4.80 歲。病 2 型糖尿病患者納入標準：⑴2 型糖尿病診斷符合中華醫學會內分泌學分會制定的標準[5]；⑵檢測前未使用胰島素、胰島素類似物等；⑶受試者知情同意。2 型糖尿病腎病患者納入標準：⑴尿蛋白排 泄率＞30 mg/24 h，其他同上。兩組患者的排除標準：⑴合并有惡性腫瘤、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病等其他疾病;⑵患有糖尿病酮癥、糖尿病酸中毒等并發癥患者；⑶高血壓腎病,腎結石。同時選取健康志愿者60 例作為對照組，其中男性32 例，女性28 例，年齡41～73歲，平均年齡51.79±4.79 歲。各組受試者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 實驗方法 采用外周靜脈血 3～5ml，4500r/min，6cm 半徑，離心10min 后，取上清采用邁瑞醫療生產的邁瑞 BS-600 分析儀進行 Scr、BUN 及 HbA1c水平檢測，全自動生化檢測試劑盒Biotic 購自華美生物公司；采用 ELISA 法進行 IL-18、MCP-1 的檢測，BioTek 酶標儀購自美國伯騰儀器有限公司，試劑盒由美國R&D 公司生產，操作參照相應說明書。同時收集患者晨尿 5ml 進行 IL-18、MCP-1 的檢測，操作同上。所有檢測均進行3 次，并取均值作為最終結果。選用高效液相色譜法檢測患者HbA1c 水平。

1.3 統計學處理 統計分析采用SPSS19.0 軟件，計量資料采用（±s)表示，多組間比較使用方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗； 計數資料比較使用χ2檢驗。檢驗水準 α=0.05。

2 結果

2.1 各組患者血清內IL-18、MCP-1 水平檢測 對各組患者血清中的IL-18、MCP-1 水平檢測，發現糖尿病患者的IL-18、MCP-1 水平表達明顯高于對照組患者，同時糖尿病腎病越嚴重,其血清中的IL-18、MCP-1 水平越高（P＜0.05），見表1。

表1 各組患者血清IL-18、MCP-1 水平比較

2.2 各組患者尿液內IL-18、MCP-1 水平檢測 對各組患者尿液中的IL-18、MCP-1 水平檢測, 發現與血清內表達有相同的結論。糖尿病患者的IL-18、MCP-1 水平表達明顯高于對照組患者，同時糖尿病腎病越嚴重, 其尿液中的IL-18、MCP-1 水平越高（P＜0.05），見表2。

表2 各組患者血清IL-18、MCP-1 水平比較

2.3 各組患者的腎功能相關指標比較 對各組患者腎功能指標進行檢測,發現糖尿病患者的血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平表達明顯高于對照組患者，同時糖尿病腎病越嚴重, 其血清中的 Scr、BUN 及 HbA1c水平越高 （P＜0.05），見表3。

2.3 糖尿病腎病與IL-18、MCP-1 回歸分析 以有無糖尿病腎病為應變量,有糖尿病腎病值為1,無糖尿病腎病賦值為0, 以IL-18 和MCP-1 為自變量,進行 Logistic 回歸分析,結果顯示，IL-18 和MCP-1與糖尿病腎病的發生有關。見表4。

表3 各組患者腎功能相關水平比較

表4 糖尿病腎病影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

DN 導致的糖尿病患者腎功能衰竭的比例正逐年上升,并且其導致的終末期腎衰竭的發病風險也隨著年齡的增加而上升[6]。而DN 病情評估則可為臨床上DN 的免疫治療、 激素治療提供有效參考，這將提高早期臨床干預介入的可能性，從而為DN 患者遠期腎功能的改善提供契機[7,8]。尿蛋白或者24 小時尿蛋白定量是DN 病情評估傳統指標，可有效提示患者腎功能損傷程度及腎小球濾過膜的損傷情況，但尿蛋白定量受患者飲食攝入習慣、機體代謝消耗的影響,其并不具有早期的預測價值[9,10]。IL-18 和MCP-1 等血清標志物能夠在腎臟損傷的早期即可發生顯著的改變，通過檢測外周血中相關分子標志物，能夠為臨床上DN 的診療提供新型的輔助參考指標。

IL-18 是白細胞介素相關家族成員，其能夠干預到中性粒細胞的富集過程,同時還能夠影響到中性粒細胞酶的激活,加劇其對于濾過膜電荷屏障的破壞。IL-18 對于抗原提呈細胞或者樹突狀T 淋巴細胞的調控作用,能夠加劇自然殺傷性T 淋巴細胞的激活，促進其對于自身組織的吞噬[11]；MCP-1 是趨化調控因子，其對于單核細胞的趨化調控作用，能夠誘導單核細胞的浸潤，加劇其對于腎小球基底膜組織的損傷[12,13]。迄今為止有部分研究者探討了MCP-1 在DN 患者中的表達情況，認為MCP-1能夠影響到DN 患者晚期腎功能水平[14]，但對于不同蛋白尿水平DN 患者中IL-18 和MCP-1 的具體探討不足。

在糖尿病腎病患者中,其血清中IL-18 和MCP-1 的表達濃度明顯高于對照組，統計學差異顯著，表明IL-18 和MCP-1 在DN 的病情進展中具有一定的影響。IL-18 和MCP-1 對于DN 的病情影響，主要在于IL-18 和MCP-1 能夠影響到炎癥信號通路的激活,促進了腎臟濾過膜電荷屏障和生理屏障的破壞,從而導致尿蛋白的漏出。特別是MCP-1 的上升對于單核細胞或者巨噬細胞的誘導激活,能夠加劇氧化還原酶的釋放,從而導致濾過膜足細胞的凋亡，導致濾過膜孔隙的增大。在其他的相關研究中，也可以發現IL-18 的表達上升，如趙延香等[15]研究者認為，在DN 患者中，血清IL-18 的表達濃度可隨著糖尿病并發癥的增加而上升,特別是在下肢微血管病變或者腎臟微血管病變的患者中，IL-18 表達濃度的上升更為顯著。在DN 患者的尿液中, 同樣可以發現IL-18 和MCP-1 的表達上升趨勢，特別是在尿蛋白較為嚴重、 整體病情加重的DN 患者中,尿液中IL-18 和MCP-1 的表達上升更為顯著。尿蛋白或者病情的加重對于IL-18 和MCP-1 的影響, 主要由于尿蛋白的滲出能夠加劇機體營養狀態的惡化,誘導腎小管或者集合管的損傷，從而導致IL-18 和MCP-1 的滲出增加。糖尿病患者的血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平明顯上升，高于對照組，并且糖尿病腎病越嚴重，其血清中的Scr、BUN 及HbA1c 水平越高,這主要由于長期血糖紊亂導致的腎功能的損害有關。危險因素分析可見，IL-18 和 MCP-1 與糖尿病腎病的發生有關, 進一步提示了IL-18 和MCP-1 的表達與DN 患者的病情危險關系。臨床上對于IL-18 和MCP-1 表達濃度較高的患者，應警惕其發生DN 的可能。

綜上所述，糖尿病腎病患者存在明顯的IL-18和 MCP-1 異常表達情況，IL-18 和 MCP-1 或可成為糖尿病腎病早期篩查新指標。