顱內動脈瘤支架置入術后發生鹽酸替羅非班相關血小板減少癥的危險因素分析

郝建強，謝飛，劉歡，何森，葉勇強，劉紅彬，薛芳

顱內動脈瘤為腦血管壁上的異常膨出，常發生于Wills環[1]。據統計，臨床上75%～90%的自發性蛛網膜下腔出血是顱內動脈瘤破裂所致，該病在中老年人中多發[2]。顱內動脈瘤的治療目前主要包括開顱動脈瘤夾閉術及血管內介入治療。近年來隨著栓塞技術及材料科學的發展，顱內動脈瘤支架置入術因具有創傷小、后遺癥發生率低等優勢逐漸成為該病的首選療法。但顱內動脈瘤支架置入術中、術后為預防支架內血栓形成及繼發性缺血事件的發生，多需給予抗血小板聚集的藥物治療[3-4]。鹽酸替羅非班為血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，可通過抑制血小板聚集而抗血栓。研究[5]顯示，鹽酸替羅非班顱內動脈瘤支架置入術中使用可有效預防支架內血栓形成。但隨著該藥物使用的增加，鹽酸替羅非班的不良反應也逐漸受到關注，其中以血小板減少最為常見，血小板減少可能增加患者術后出血的風險[6]。因此本研究旨在通過分析顱內動脈瘤支架置入術后發生鹽酸替羅非班相關血小板減少癥的危險因素，以期為臨床上降低此類患者血小板較少發生率的相關研究提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2016年2月至2020年1月在我院行顱內動脈瘤支架置入術后發生鹽酸替羅非班相關血小板減少癥的102例患者為病例組，以性別、年齡(±5)進行1∶1配對選擇同期行顱內動脈瘤支架置入術后未發生鹽酸替羅非班相關血小板減少癥的102例患者為對照組進行回顧性分析。納入標準：(1)經頭顱CT或DSA檢查確診為顱內動脈瘤;(2)術前計劃行支架置入術并實施;(3)術前基線血小板計數在正常范圍內;(4)病例組使用鹽酸替羅非班后24 h內血小板計數<100×109/L，對照組≥100×109/L;(5)病歷資料完整。排除標準：(1)術前1個月內有眼底出血、消化道出血等活動性出血者;(2)嚴重的血液系統疾病患者;(3)高血壓控制不佳，收縮壓≥180 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥110 mmHg者。

1.2 方法

1.2.1 資料采集 在查閱文獻的基礎上收集可能影響顱內動脈瘤支架置入術后發生鹽酸替羅非班相關血小板減少癥的影響因素，包括以下內容：(1)一般資料收集：收集患者性別、年齡、Hunt-Hess分級、動脈瘤直徑、瘤頸寬度、動脈瘤數量、動脈瘤位置、栓塞情況、糖尿病史、高血壓病史、吸煙史、飲酒史、聯合使用抗菌藥物。其中吸煙史指吸食超過100支卷煙或相當數量的煙絲[7];飲酒史指男性平均每日攝入乙醇量≥40 g，女性≥20 g持續5年及以上[8]。(2)收集兩組患者實驗室檢查指標，主要包括術前血小板計數、血紅蛋白、肌酐、谷丙轉氨酶、超敏C反應蛋白。

2 結 果

2.1 兩組患者一般資料及實驗室指標比較 見表1。兩組患者性別、年齡、Hunt-Hess分級、動脈瘤位置、高血壓病史、飲酒史及超敏C反應蛋白水平差異無統計學意義(均P>0.05)。兩組動脈瘤直徑、瘤頸寬度、栓塞情況、動脈瘤數量、糖尿病、吸煙史、術前血小板計數、肌酐、谷丙轉氨酶及聯合使用抗菌藥物情況差異有統計學意義(均P<0.05)。

表1 兩組患者一般資料及實驗室指標比較[x±s,例(%)]臨床資料病例組(n=102)對照組(n=102) χ2/t值P值性別0.0001.000 男72(70.59)72(70.59) 女30(29.41)30(29.41)年齡(歲)57.19±4.8356.88±4.610.4690.640Hunt-Hess分級0.8710.832 Ⅰ級(n=84)43(42.16)41(40.20) Ⅱ級(n=73)36(35.29)37(36.27) Ⅲ級(n=34)18(17.65)16(15.69) Ⅳ級(n=13)5(4.90)8(7.84)動脈瘤直徑(mm)6.39±1.275.11±1.037.9060.000瘤頸寬度(mm)5.82±1.074.79±0.927.3720.000動脈瘤位置1.3720.849

續表臨床資料病例組(n=102)對照組(n=102) χ2/t值P值 后交通動脈(n=63)34(33.33)29(28.43) 前交通動脈(n=44)19(18.63)25(24.51) 頸內動脈(n=43)22(21.57)21(20.59) 大腦中動脈(n=45)22(21.57)23(22.55) 其他動脈(n=9)5(4.90)4(3.92)栓塞情況14.4730.000 完全栓塞(n=106)43(42.16)63(61.76) 瘤頸殘留(n=73)37(36.27)36(35.29) 部分栓塞(n=27)22(21.57)5(4.90)動脈瘤數量5.5160.019 單發(n=179)84(82.35)95(93.14) 多發(n=25)18(17.65)7(6.86)糖尿病史(n=85)52(50.98)33(32.35)7.2810.007高血壓病史(n=101)45(44.12)56(54.90)2.3720.123吸煙史(n=132)74(72.55)58(56.86)9.7370.002飲酒史(n=81)35(34.31)46(45.10)2.4780.115術前血小板計數(×109/L)127.13±17.92153.81±20.65-9.8550.000超敏C反應蛋白(mg/L)2.61±0.422.70±0.35-1.6630.098血紅蛋白(g/L)128.53±20.61131.04±23.15-0.8180.414肌酐(μmol/L)104.29±24.0288.74±26.144.4240.000谷丙轉氨酶(U/L)73.15±21.0652.71±13.248.3070.000聯合使用抗菌藥物(n=57)35(34.31)22(21.57)4.1150.043

2.2 顱內動脈瘤支架置入術后發生鹽酸替羅非班相關血小板減少癥的多因素分析 將表1中具顯著性差異的因素計數資料根據表1分組，計量資料按腫瘤直徑、瘤頸寬度及術前血小板計數均以中位數為臨界值進行分組；肌酐正常值：男54～106 μmoI/L，女44～97 μmol/L；谷丙轉氨酶正常值：0～40 U/L。分組后以似然比法篩選變量后行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，脈瘤直徑≥5 mm、部分栓塞、多發顱內動脈瘤、有吸煙史、術前血小板計數<130×109/L、肌酐高于正常范圍、聯合使用抗菌藥物為顱內動脈瘤支架置入術后發生鹽酸替羅非班相關血小板減少癥的危險因素(均P<0.05)(表2)。

表2 顱內動脈瘤支架置入術后發生鹽酸替羅非班相關血小板減少癥的多因素分析變量BS.E.WaldP值OR95%CI脈瘤直徑≥5mm1.7210.3244.9030.0252.1061.573～2.782瘤頸寬度≥4mm1.0610.0932.1250.1131.0420.715～1.153瘤頸殘留1.1730.1122.0540.1251.0590.825～1.217部分栓塞1.5380.2565.2910.0141.8301.382～2.431多發顱內動脈瘤1.9530.5118.0270.0002.9022.117～3.328有吸煙史1.6730.2794.6180.0222.0841.625～2.813有糖尿病史1.1260.1062.5470.0821.0500.816～1.255術前血小板計數<130×109/L1.8320.4156.9280.0002.2541.718～2.911肌酐高于正常范圍1.9150.5027.1160.0002.7902.016～3.255谷丙轉氨酶高于正常范圍1.2030.1232.6920.0611.1020.915～1.421聯合使用抗菌藥物1.6910.2855.1060.0172.0951.647～2.811

3 討 論

顱內動脈瘤是因先天發育異常或后天損傷等原因所引起的顱內動脈局部血管壁受損，在血流動力學負荷等因素作用下逐步形成的異常膨出。顱內動脈瘤破裂出血后致死率及致殘率均較高，有10%～15%無法及時就醫者可直接猝死，因此需盡早進行手術治療[9-10]。支架內血栓為支架置入常見的并發癥之一。據統計顱內動脈瘤支架置入過程中，血栓在支架及彈簧圈表面形成概率為7%，血小板激活、黏附及聚集在此過程中發揮著重要的作用，因此顱內動脈瘤支架置入手術過程中需進行抗血小板聚集治療[11]。鹽酸替羅非班為可逆性非肽類血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的一種，其可通過抑制纖維蛋白原與血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合而阻斷血小板的聚集，達到抗血栓的作用。該藥物血漿清除半衰期為2 h，停藥30～90 min后抗血小板聚集作用迅速逆轉，使血小板功能在4 h內恢復正常，相較于阿司匹林、氯吡格雷等不可逆性血小板聚集阻斷藥物有明顯的優勢，因而近年來得到了廣泛的應用[12-13]。

隨著鹽酸替羅非班使用的增加，該藥物的不良反應逐步受到關注，其中血小板減少癥是鹽酸替羅非班常見的并發癥之一，血小板減少癥的出現可能增加患者顱內動脈瘤再出血的風險，因此有必要對其影響因素進行分析。本研究在單因素分析基礎上進行多因素分析結果顯示：(1)動脈瘤直徑、栓塞程度及動脈瘤數量方面，病例組患者動脈瘤直徑更大、動脈瘤數量更多，可能與動脈瘤直徑較大者及動脈瘤數量較多者支架體積及數量更多，在短時間內可使支架周圍聚集大量的血小板而增加機體血小板的消耗，導致循環系統中血小板數量下降有關[14]。另外栓塞不全也是血小板減少癥的危險因素，栓塞不全者支架置入后殘留的細小通道可使血流速度升高，高速的血流使血小板受撞擊而出現機械破壞，使循環血腫血小板的數量減少[15]。(2)病例組患者有吸煙史的比例更高。煙草燃燒過程時產生的煙霧中含有尼古丁、多環芳烴、一氧化碳等物質，對紅細胞的攜氧能力及變形能力均具有較大的影響，可增加血液黏度，增加血小板聚集活性，使其消耗增加而導致血小板減少癥的發生[16]。(3)血小板減少計數減少是判斷血小板減少癥的診斷指標。本研究結果顯示，術前血小板計數<130×109/L同樣為血小板減少癥的危險因素且與發病具有較高的相關程度(OR=2.254，95%CI：1.718～2.911)，因此顱內動脈瘤支架置入術患者不僅需重視用藥過程中的血小板計數的監測，也應重點關注患者術前血小板水平[17]。(4)本研究發現，肌酐高于正常范圍為鹽酸替羅非班相關血小板減少癥的危險因素，與相關研究[18]結果相一致。分析原因可能與鹽酸替羅非班主要由腎臟排泄，血肌酐為評估腎臟排泄功能的常用指標，肌酐高于正常值提示患者腎臟排泄功能異常使替羅非班等藥物排泄受阻。另外有研究[19]顯示，腎功能不全可造成患者血小板表面Ⅱa/Ⅲb受體數量下降而影響血小板的激活，增加其凋亡，因而出現血小板減少癥。(5)聯合抗生素對于顱內動脈瘤支架置入術后發生鹽酸替羅非班相關血小板減少癥同樣具有重要的影響。關于抗生素引起的血小板減少癥已有相關報道，尤其是惡唑烷酮類抗菌素藥物使用后血小板減少發生率高達2.4%～64.7%[20]，因此聯合使用抗生素者應重點關注血小板減少癥的發生。

綜上所述，顱內動脈瘤支架置入術后發生鹽酸替羅非班相關血小板減少癥主要受動脈瘤直徑、栓塞程度、動脈瘤數量、吸煙史、術前血小板計數、肌酐及聯合使用抗菌藥物的影響，臨床上可通過控制上述因素以降低顱內動脈瘤支架置入術后發生鹽酸替羅非班相關血小板減少癥的風險。本研究尚存在一定的局限性，因本研究為回顧性分析，研究對象的選擇有一定的局限。另外本研究樣本量較小，取得的結果可能出現一定的偏倚。