抗GABA B型受體腦炎臨床特征及預后分析

紀錄，薛青，黃朝陽，林一聰，葉靜

近 10 多年自身免疫疾病研究發展迅速，一系列抗神經元細胞表面或者突觸蛋白的自身抗體被陸續發現。在發現與認識這些抗體之前，一些病例被診斷為“病毒性腦炎”或“精神疾病”。及時診斷這些自身免疫性腦病，可以及早給予恰當治療，減少患者殘疾，挽救生命?？笹ABA B受體(GABABR)腦炎是排列在抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎、抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1(LGI1)抗體相關腦炎之后的發病率第三的自身免疫性腦炎。自從2010年由Lancaster等[1]首次報道，我國也有陸續報道。本文回顧分析了11例抗GABABR腦炎患者的臨床特征、輔助檢查、腫瘤相關性、治療及預后等，為臨床診療提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究收集了2015年1月至2019年3月首都醫科大學宣武醫院神經內科收治的不明原因的可疑自身免疫性腦炎患者288例。自身免疫性腦炎的診斷根據2017年發布的《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[2]。其中有11例抗GABABR抗體陽性病例，均出現邊緣性腦炎(LE)的臨床表現且符合《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》中抗GABABR抗體相關腦炎臨床特點、實驗室檢查及診斷要點[2]，診斷為抗GABABR腦炎。11例抗GABABR腦炎患者中，男4例，女7例；年齡50～69歲，平均59.18歲；從癥狀開始到診斷的中位時間28 d(7～126 d)。

1.2 臨床表現

1.2.1 起病形式 11例患者中，9例急性起病，2例亞急性起病。

1.2.2 吸煙情況 4例男性患者中3例有長期吸煙(>20支/d)。

1.2.3 前驅癥狀 見表1。4例存在前驅癥狀，表現為發熱、咽痛、頭暈、嘔吐。

1.2.4 主要表現 見表1。11例均出現新發癇性發作;2例出現癲癇持續狀態。10例以癇性發作為首發癥狀;1例以頭暈、嘔吐為首發癥狀。10例出現認知功能障礙，主要表現為記憶力減退10例，計算力下降6例，定向力減退6例，理解力下降2例。9例患者出現精神行為異常，表現為幻覺3例，言語混亂7例，焦慮、易激惹6例，攻擊行為2例。3例出現不自主運動，表現為口角、肢體抖動、摸索。1例出現小腦功能障礙，表現為行走不穩。2例出現言語障礙。3例出現意識障礙。4例出現睡眠障礙，表現為睡眠增多1例、入睡困難3例。

1.2.5 最初診斷 診斷為癲癇4例;病毒性腦炎4例;自身免疫性腦炎2例;腦梗死1例。

1.2.6 并發癥 肺部感染5例，其中1例同時合并泌尿系感染;電解質紊亂4例，其中低鈉血癥4例同時伴低鉀血癥1例、低氯血癥2例、高氨血癥1例、低磷血癥1例;低蛋白血癥2例;4例患者收入ICU，其中2例出現低通氣行氣管切開機械通氣治療。

表1 抗GABABR腦炎患者的臨床特點患者性別年齡(歲)前驅癥狀發熱癇性發作認知障礙精神癥狀意識障礙運動障礙/不自主運動睡眠障礙行為異常低通氣ICU治療1女62+-全身強直-陣攣++---+--2男51++全身強直-陣攣++-+-+--3女58-+癲癇持續狀態++--++++4女67+-全身強直-陣攣+--++--5男69-+全身強直-陣攣--+--+++6女57++局灶性發作繼發全面強直-陣攣性發作+--+----7男51-+局灶性發作繼發全面強直-陣攣性發作++--++--8女50--全身強直-陣攣++--+---9男65-+全身強直-陣攣+++--+--10女60--局灶性發作繼發全面強直-陣攣性發作+------+11女61-+癲癇持續狀態+++-++-+ 注:+有;-無

1.3 CSF及血清實驗室檢查

1.3.1 CSF檢查 所有患者均行CSF檢查，壓力升高2例(200 mmHg、220 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa);白細胞升高9 例(81.8%)(>8×106/L，范圍9×106/L～49×106/L，中位數24×106/L)，蛋白升高3例(>0.45 g/L,范圍0.5～0.72 g/L，中位數0.68 g/L)，IgA升高3例(>0.2 mg/dl,范圍0.62～1.16 mg/dl，中位數0.68 mg/dl)，其中1例患者同時伴IgM、IgG升高;6例CSF細胞學檢查，淋巴細胞增多4例;3例寡克隆區帶陽性。

1.3.2 自身免疫性腦炎相關抗體檢測 11例患者CSF和血清GABABR抗體均陽性，1例伴血抗Hu抗體陽性(合并肺癌患者)，治療后復查GABABR抗體4例好轉，其中3例CSF或血清自身抗體轉陰(1例血清轉陰、1例CSF轉陰、1例二者均轉陰)，1例血液抗體滴度下降。1例抗核抗體顆粒型1∶100，抗RO-52強陽性(),半年后復查血、CSF GABABR抗體均轉陰，抗核抗體仍陽性、抗RO-52強陽性，繼續風濕免疫科及內分泌科隨診。

1.4 EEG檢查 11例患者均做視頻EEG檢查，4例正常，7例為中度及以上異常，其中3例記錄到短暫性癲癇樣異常放電。

1.5 影像學檢查 11例患者均行頭顱MRI檢查，其中10例異常，顯示不同部位T2WI或Flair高信號，主要累及海馬6例、島葉1例，單側顳葉2例，枕葉1例，累及延髓、額葉、放射冠、側腦室三角區多部位1例。5例患者行PET-CT檢查，其中2例顯示顳葉葡萄糖代謝輕中度減低(其中1例伴雙側海馬代謝輕度增高)，1例顯示顱內代謝減低。所有患者均行胸部CT檢查，其中2例未見明顯異常，4例表現為肺結節、占位，5例表現為肺部感染、肺氣腫。

1.6 相關腫瘤篩查 見表2。本研究中5例診斷為腫瘤，其中4例經病理證實為小細胞肺癌，1例診斷為胰腺惡性腫瘤。該5例患者中3例患者腫瘤標志物增高(患者3神經元特異性烯醇化酶34.42 ng/ml，患者4腫瘤相關抗原72-4 53.69 U/ml;患者10腫瘤相關抗原72-4 7.66 U/ml，血清骨膠素CYFRA21-1 7.84 ng/ml),同時患者3血抗Hu抗體陽性，其余患者CSF副腫瘤抗體 Hu、Yo、Ri、CV2、Ma2、amphiphysin均陰性?；颊?0于神經癥狀出現2個月后穿刺活檢診斷為小細胞肺癌，癥狀出現4個月后診斷為抗GABABR腦炎；患者4在隨訪的第54個月診斷胰腺惡性腫瘤。所有患者腫瘤癥狀及診斷均在神經系統癥狀出現之后。

1.7 治療與預后 見表2。11例患者在住院期間均接受了一線免疫治療，從癥狀出現到開始免疫治療的平均時間為30 d(19～138 d)，主要采用了一線治療和長程免疫治療。一線治療包括糖皮質激素治療(甲潑尼龍500～1 000 mg/d或地塞米松20 mg/d靜脈滴注)、丙種球蛋白[0.4 g/(kg·d)靜脈滴注，連續5 d]、血漿置換。長程免疫治療包括嗎替麥考酚酯(0.25 g×2次/d)。10例患者接受了抗癲癇藥物治療(主要為丙戊酸鈉、左乙拉西坦、奧卡西平、苯巴比妥等)，7例接受了精神藥物(氯硝西泮、奧氮平等)治療，同時根據病情給與抗病毒、抗感染、對癥支持治療等。出院后門診復查及電話隨訪，隨訪中位時間15個月(1～60個月)。在末次隨訪時8例患者顯示神經功能明顯改善，預后良好(mRS 0～2分)，其中完全恢復1例，偶有癇性發作1例，6例僅有計算力、記憶力輕微減退，所有伴有精神行為異常者均未遺留明顯相關癥狀；1例肺癌患者神經功能部分改善(mRS 4分)，遺留嗜睡，明顯認知功能障礙，預后不良；2例患者分別于腦炎確診半年、13個月時因肺癌并發癥死亡。

表2 11例患者的相關腫瘤篩查、治療和預后患者診斷腫瘤免疫療法腫瘤治療抗癲癇治療其他治療隨訪(月)mRS(分)在院時出院時預后1-類固醇、丙種球蛋白-+精神類3322(良好)2-類固醇-+精神類、抗病毒1432(良好)3小細胞肺癌類固醇化療+抗病毒、抗感染60432(良好)4胰腺惡性腫瘤類固醇---56422(良好)5小細胞肺癌類固醇、血漿置換-+精神類、抗病毒、抗感染2054死亡6-類固醇-+精神類8431(良好)7-類固醇-+精神類16432(良好)8-類固醇-+-9430(良好)9-類固醇-+精神類、抗病毒、抗感染15542(良好)10小細胞肺癌丙種球蛋白化療放療+精神類653死亡11小細胞肺癌丙種球蛋白、類固醇、嗎替麥考酚酯化療+抗感染21544(不良) 注:+有,-無

2 討 論

本研究在288例不明原因的腦炎患者中，收集到了11例(3.82%)抗GABABR抗體陽性病例，這與既往多數學者研究[1,3]中抗GABABR抗體陽性比例2.78%～3.66%相當。本研究中11例患者中男女比例為4∶7，女性占病例總數的63.6%，比例偏高，與一項對17例美國患者的研究[4]中顯示女性占64.5%的結果一致。另外，還有2篇報道[3,5]顯示輕微的男性比例偏高，分別占63.2%和62.8%。本研究患者平均年齡59.18歲(50～69歲)，與既往報道接近，說明抗GABABR腦炎發病年齡較大。

抗GABABR腦炎是自身免疫性腦炎中相對少見的一種類型。GABABR是一種G蛋白偶聯受體，已知在抑制神經或癇性發作中發揮作用，廣泛分布于海馬，丘腦和小腦，主要通過抑制突觸前鈣通道引起神經元放電活動的抑制[6]。GABABR缺陷動物模型會出現嚴重的癲癇和記憶、學習和行為障礙[7]?？笹ABABR腦炎以癇性發作、認知障礙、記憶力障礙、精神癥狀和意識障礙為主要表現。多項研究[1,5,8]表明這種疾病的患者以新發難治性癲癇和癲癇持續狀態為特征性表現。本研究的病例以癇性發作為主要首發癥狀(90.9%)，2例發作頻繁和2例癲癇持續狀態患者因難以控制收入ICU，重者需呼吸機輔助通氣治療。本研究中10例(90.9%)出現認知功能障礙，主要表現為記憶力減退、計算力、定向力減退。Kim等[9]關于腦脫氧葡萄糖-PET的研究中顯示，上述表現與邊緣系統受損及具有代謝亢進活性相關。本研究中MRI、PET-CT檢查及EEG主要表現為邊緣系統、顳葉受累，與文獻[9-10]報道一致。小腦功能障礙1例，表現為行走不穩。越來越多的步態共濟失調和步態不穩定癥狀被報道，考慮與GABABR在小腦中高密度表達有關[11]。8例(72.3%)精神行為異常，主要包括幻覺、言語混亂、攻擊行為等，對于新出現的急性精神癥狀者需要做自身免疫抗體檢測。

據先前研究[1,10]，在抗GABABR腦炎患者中，約有一半伴有小細胞肺癌，合并其他腫瘤包括神經內分泌腫瘤、胸腺小細胞癌、黑色素瘤等[12]。本研究中5例(45.5%)被診斷為腫瘤，4例小細胞肺癌患者中1例血Hu抗體陽性。Guan等[8]的研究系列中顯示，所有4例抗Hu抗體患者都有潛在的肺癌，邊緣性腦炎尤其伴抗Hu抗體的患者有必要測試抗GABABR抗體和進行腫瘤篩查。本研究中60%的腫瘤患者存在腫瘤標志物升高，其中1例最終在隨訪的第54個月診斷胰腺惡性腫瘤(之前未見相關報道)。有學者[13]認為，如果腫瘤篩查結果最初為陰性，則在3～6個月后再進行篩查，其后每6個月進行一次篩查，持續4年；長期隨訪篩查腫瘤對患者有益。所以，自身免疫性腦炎患者即使神經癥狀恢復，仍建議定期篩查肺癌和內分泌腫瘤，初篩腫瘤陰性患者需要多久腫瘤篩查更有意義，值得進一步探討。

本研究患者CSF白細胞升高占81.8%，部分患者蛋白及IgA升高，細胞學顯示存在淋巴細胞增多，寡克隆區帶陽性，提示非特異性CSF改變。近年來CSF可以是非炎癥的逐漸被認識，CSF細胞增多經常作為經驗性治療疑似自身免疫性神經疾病的依據。最近還有研究[14]顯示具有靶向細胞表面蛋白的抗體的患者通?？梢跃哂蟹茄仔訡SF。本研究中1例患者出院隨訪半年血清抗核抗體、抗RO-52持續強陽性,說明與自身免疫性疾病有關。

關于抗GABABR腦炎治療，大多數國內外專家主張使用免疫療法。糖皮質激素、靜脈免疫球蛋白、血漿置換為一線療法;二線療法如利妥昔單抗和環磷酰胺一般用于治療難治性病例;長程免疫治療藥物包括嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤等，主要用于復發病例[15-16]。在對癥治療方面，自身免疫性腦炎患者通常對抗癲癇治療及抗精神病藥物不敏感，癲癇與精神癥狀控制主要取決于免疫治療效果。目前國內外共識未能明確推薦藥物對癥治療方案[16]。2015年Nosadini等[17]在文獻中報道如果在疾病早期接受免疫治療，其預后比未接受免疫治療的患者更好，Mckay等[5]也研究總結94例患者證實，經積極免疫治療預后良好，單獨使用皮質類固醇治療的患者與單獨使用免疫球蛋白治療的患者表現出更好的治療效果。本研究中患者從癥狀出現到開始免疫治療的中位時間為30 d(16～138 d)，均在診斷后立即行積極的一線免疫治療(患者11同時長程免疫治療)，隨訪1～60個月，多數預后良好。由于目前患者數量少，仍無法得出不同免疫抑制劑或聯合治療優越性的明確結論，需進一步經驗積累。有學者[9,18]提出，建議懷疑或確診為抗GABABR腦炎的成年患者篩查胸部CT。胸部CT與PET可提示肺部惡性腫瘤，如果發現腫瘤，進行適當的腫瘤治療。本研究所有患者均進行了胸部CT篩查，并對CT懷疑腫瘤病例進一步完善了全身PET掃描、病理組織學檢查，4例確診為小細胞肺癌。行激素聯合其他免疫或腫瘤治療，其中患者5行類固醇后血漿置換治療，死于呼吸衰竭;患者10行丙種球蛋白聯合患者化療、放療，死于發射性肺炎;患者11行類固醇、嗎替麥考酚酯口服及化療，預后不良;僅1例(1/4)預后良好。H?ftberger等[10]研究表明，抗GABABR腦炎與小細胞肺癌的關聯表明預后不良。有報道[19]小細胞肺癌患者的五年存活率低于10%。盡管如此，免疫抑制治療可以使抗GABABR腦炎引起的癥狀得到改善，應及早啟用。合并腫瘤患者同時抗腫瘤治療，可以改善預后[9]。