線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發作綜合征的臨床、EEG、影像學及肌肉病理特點分析

趙靜，王訓，程楠，喻緒恩，孫道銀，韓桂玲，年娜，沙從波，楊任民

線粒體腦肌病是一種少見的母系遺傳病，是由于線粒體代謝缺陷，導致ATP合成障礙，能量產生不足而出現的一組多系統疾病，以腦和肌肉受累最嚴重。其中線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發作(MELAS)綜合征是較常見的亞型[1]，根據病灶部位的不同可出現輕偏癱、失語、皮質盲、抽搐、身材矮小、智能減低等表現[2]。由于其臨床表現多樣，使得漏診、誤診率高。本研究對2017年1月至2019年12月我院臨床及基因確診的6例MELAS綜合征患者的臨床、EEG、影像、肌活檢特點進行總結分析，以期提高對疾病的認識，降低臨床誤診率。

1 臨床資料

1.1 一般資料 見表1。本組6例患者中男4例，女2例;年齡4～43歲，平均起病年齡(15.00±13.10)歲。所有患者經檢測均存在A3243G基因突變。其中包括1個臨床家系中1例患者(基因測序圖見圖1)。MELAS綜合征診斷標準：(1)影響骨骼肌和神經系統的臨床癥狀;(2)血乳酸最小運動量試驗;(3)肌肉活檢和電鏡下觀察發現大量異常線粒體堆積;(4)基因檢測發現mtDNA相關突變;(5)排除各種疾病引起的線粒體繼發損害[3]。

1.2 臨床表現 見表1。本組患者主要表現為癇性發作(100%)、卒中樣發作(50.0%)、形體矮小(50.0%)、認知功能下降(66.7%)、共濟失調(33.3%)、血乳酸增高(83.3%)、糖尿病(16.7%)。

1.3 EEG檢查 見表1。本組患者中4例頂、枕、顳區局灶性癲癇樣放電，2例廣泛性δ波，其中1例伴彌漫性1.5～2.0 Hz多棘慢、慢棘慢波發放(典型EEG改變見圖2)。

表1 MELAS綜合征患者臨床資料編號性別起病年齡(歲)臨床癥狀血乳酸(mmol/L)突變基因EEG影像學肌活檢1男13癲癇、身材矮小、智能減退(有家族史)413.4(運動前);1176.1(運動后5min);乳酸/丙酮酸:34.01A3243G背景腦電調節調幅差,左頂、枕、后顳單個欠典型尖波同步出現未見異常大量RRF2男5頭痛、癲癇、卒中、身材矮小、共濟失調374.6(運動前);641.9(運動后10min)A3243G背景廣泛性δ波,發作間歇期陣發棘慢、多棘慢波右側額、顳、枕葉、左枕葉長T1、長T2異常信號;腦室系統擴大;病變區域Lac峰升高,NAA峰減低肌纖維大小輕度不等;少量RRF;SSVs陽性;少量CCO酶活性缺失纖維3男20癲癇、卒中、身材矮小、智能減退191.0(運動前);464.7(運動后10min)A3243G背景廣泛性θ波,左頂、枕、顳同步性尖波右側頂、枕、顳葉皮質斑片狀長T1、長T2異常信號;腦溝裂增寬肌纖維大小輕度不等,少量壞死、再生纖維;肌間質見部分血管腔狹窄或閉塞伴炎性細胞浸潤;少量RRF;SSVs陽性4女38癲癇、共濟失調、糖尿病4056.3(運動前);乳酸/丙酮酸:61.31A3243G背景廣泛性θ波、δ波,左枕、顳尖波雙側頂、枕、顳葉皮質斑片狀長T1、長T2異常信號;雙側腦室擴大;小腦溝裂增寬、增深肌纖維大小輕度不等,見少量不整邊纖維;少量RRF;SSVs陽性5女1癲癇、智能減退1425.4(運動前);乳酸/丙酮酸:43.31A3243G雙側尖波、尖慢波,枕、后顳明顯未見異常肌纖維大小輕度不等,少量壞死、再生纖維,偶見高收縮纖維;SSVs陽性6男13癲癇、卒中、智能減退325.2(運動前);1095.2(運動后5min)A3243G背景為廣泛性低幅δ波左側枕葉皮質片狀長T1、長T2異常信號;WDI序列高異常信號;后顱凹小腦容積下降;小腦溝回增多、增寬;第四腦室擴大肌纖維大小輕度不等,可見少量不整邊嗜堿性細胞;大量RRF;偶見CCO活性缺失纖維;SSVs陽性 注:Lac,乳酸;NAA,N-乙酰天門冬氨酸;RRF,蓬毛樣紅纖維;SSVs,反應性血管增生

圖2 A：1號患者頂、枕、后顳單個欠典型尖波同步出現;B：2號患者發作間歇期δ波背景上，陣發棘慢、多棘慢波

1.4 頭顱MRI檢查 見表1。本組6例患者中4例病灶區呈長T1、長T2，DWI高信號改變伴腦室擴大、腦溝裂增寬，2例未見明顯異常;1例磁共振波譜分析(MRS)示左枕區乳酸 (Lac)峰升高，N-乙酰天門冬氨酸(NAA)峰減低(典型影像學改變見圖3)。

1.5 肌活檢 見表1。4例肌纖維大小不等，見少量不整邊嗜堿性纖維;5例見蓬毛樣紅纖維(RRF)，5例CCO染色見不同程度的酶活性缺失纖維、強烈反應性血管增生現象(SSVs);3例SDH染色見SSVs(典型肌肉病理結果見圖4)。

圖4 6號患者肌肉病理結果。A：HE染色見不整邊嗜堿性纖維(×200);B：MGT染色見RRF(×200);C：CCO染色見SSVs(+)(×200);D：SDH染色見SSVs(+)(×200)

2 討 論

MELAS綜合征是一組少見的線粒體結構和(或)功能障礙引起的細胞能量供應不足所導致的以腦和肌肉受累為主的多系統疾病。有研究[4]顯示其患病率約0.016‰，60%～80%可在15歲左右被確診，發病年齡多<40歲。病程呈持續性，多以癲癇、發作性頭痛、肌力減低為首發癥狀，后期可有卒中樣發作，急性卒中樣發作和癲癇持續狀態是其主要死亡原因[5]。本組6例確診患者發病年齡5～38歲，均<40歲。1例經基因確診為母系遺傳，存在mtDNAA3243G位點突變，其胞姐已故，其余5例均為散發。5例以癇性發作為首發癥狀，1例以發作性頭痛為首發癥狀，這與既往國內外研究[6-7]報道的情況基本一致。

癇性發作是MELAS綜合征最常見的神經系統表現之一，其發生率為71%～96%[8-9]。本研究所有患者病程中均有癇性發作，且均以其為主要癥狀而就診，病程中多表現為1種及其以上的發作形式：復雜部分性發作、復雜部分性繼發全面強直-陣攣發作、肌陣攣發作等。2例病程中出現癲癇持續狀態。其異常放電表現為發作間歇期正常背景或以慢波活動增多背景上出現局灶性、多灶性、彌漫性癇性放電：其中4例頂、枕區局灶性癲癇樣放電，2例廣泛性δ波，其中1例伴彌漫性1.5～2.0 Hz多棘慢、慢棘慢波發放。癇性放電區域與顱內病灶基本一致，說明MELAS綜合征的癇性發作主要是繼發性的局灶性癇性發作，皮質腦電具有定位價值。既往報道[10]MELAS患者可有超過1種以上的發作類型，本研究結果與之一致。本研究中6例患者EEG異常率達100%，筆者考慮與病例數較少有關，此外相比其他臨床癥狀，癇性發作可能更易引起患者及家屬關注，且與EEG異常陽性率與監測時間長短有關。

MELAS的卒中樣發作具有以下特征：(1)由于腦部局部病變的而引起的神經功能缺損;(2)時常伴發癇性發作;(3)病變未遵循血管供應區域;(4)病變多在后腦區域;(5)病變可擴散至大腦的鄰近區域;(6)神經系統癥狀通常與影像學表現一起消失，但復發率高。目前本病確切的病理生理機制仍在研究中，假設包括線粒體血管病、線粒體細胞病變和神經元-星形膠質細胞解偶聯機制。既往研究[11]報道，約80%的MELAS患者線粒體tRNA的二氫尿苷環中核苷酸對3243的A到G發生過渡突變，導致轉錄的線粒體核苷酸上的牛磺酸修飾缺失，并破壞蛋白質的合成。關于治療，有研究[12-14]證明，一些抗癲癇與抗凝劑藥物的應用，如丙戊酸鈉、托吡酯、乙酰水楊酸本身具一定的線粒體毒性，對MELAS病情的影響具有雙面性，不排除有導致病情惡化的可能，因此對于用藥的選擇應更加的謹慎。最近已建議使用L-精氨酸和牛磺酸緩解臨床癥狀。

本研究中卒中樣發作、形體矮小、認知功能下降、共濟失調也是常見癥狀。這與線粒體功能障礙導致全身多系統受損，尤其是骨骼肌系統和神經系統受損導致生長發育遲滯有關。

MELAS綜合征的MRI信號多表現為急性期腦皮質腫脹，腦溝變淺或消失，呈長/等T1、長T2信號影，Flair、DWI相呈稍高信號;慢性期腦萎縮，腦溝增寬，呈長T1、長T2信號，Flair相呈高信號。這與腦梗死MRI表現相似，鑒別要點為MELAS病灶多位于大腦半球后部，頂、枕、顳區多見，不按腦血管分布。皮質及皮質下淺層白質受累，呈腦回樣，疾病反復發作，可表現為新舊不一多發灶，且MRS可出現NAA峰下降和Lac峰升高。腦梗死病變區域符合腦血管分布，累積血管分布區的灰質和白質。本研究顱內受累部位主要在枕葉(66.7%)、顳葉(50.0%)、頂葉(33.3%)、額葉(16.7%)，與文獻[15]報道相符，以大腦皮質受累為主，病灶分布區域不符合血管支配。2號患者MRS檢測見左枕病變區域Lac峰升高，NAA峰減低。NAA是一個梗死相關損傷標記物，主要存在于正常神經元胞體及軸突中。有研究[16]報道，超急性腦梗死灶內NAA就可以出現峰值降低，且隨缺血時間延長而呈進行性下降趨勢。病灶區出現Lac峰，提示顱內無氧代謝增加；NAA峰下降，提示有神經元缺失。結合臨床表現及其他檢查高度提示MELAS的診斷。

因肌肉及腦組織內線粒體含量多，對能量的需求大，而mtDNA功能障礙直接影響線粒體氧化磷酸化，導致ATP產生障礙和氧化磷酸化功能異常，進而全身多個器官功能障礙，故線粒體疾病臨床主要表現為神經系統及肌肉系統，骨骼肌尤其是肢體近端骨骼肌受累為主，表現為肌無力，尤其是活動后即感極度疲勞為特征，休息后常可緩解，可呈間歇性發作[17]。骨骼肌活檢是診斷線粒體腦肌病的重要手段，其中電鏡下見RRF是其典型的病理表現。此外，SSVs陽性和細胞色素c氧化酶(COX)活性異常也是其重要病理表現。SSV提示小動脈平滑肌內線粒體異常;線粒體代謝酶COX在線粒體腦肌病中多表現為活性局灶性減弱或消失，支持MELAS診斷。本研究中4例(66.7%)肌纖維大小不等，見少量不整邊嗜堿性纖維;5例(88.3%)見RRF，5例(88.3%)CCO染色見SSVs;3例(50.0%)SDH染色見SSVs。符合既往國內外研究[18-19]報道。

綜上所述，MELAS綜合征臨床特征特異性不強，基因檢測位點突變是其最可靠的診斷方法，但容易漏檢而延誤病情。癇性發作可能是患者就診的主要原因，因此臨床遇見近端骨骼肌損害、腦損害及癲癇控制不佳患者需要考慮本病可能。EEG、MRI和肌活檢雖無特異性，但綜合分析可極大提高本病的診出率，有助于早期治療。