CLCN2基因相關(guān)性白質(zhì)腦病1例

劉露，戴文卓，朱夕陳，馬濤

CLCN2基因相關(guān)性白質(zhì)腦病(CC2L)，也被稱(chēng)為共濟(jì)失調(diào)性白質(zhì)腦病(LKPATMIM)，是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性疾病，由CLCN2基因突變引起。CLCN2基因編碼的氯離子通道2(ClC-2)是一個(gè)具有滲透性的跨膜離子通道，在人體各組織中廣泛表達(dá)，對(duì)調(diào)節(jié)離子和水穩(wěn)態(tài)有重要作用。CLCN2突變將導(dǎo)致ClC-2功能障礙和髓鞘微穿孔，并在MRI上具有特征性表現(xiàn)[1-2]。現(xiàn)報(bào)道1例攜帶經(jīng)基因驗(yàn)證的雜合CLCN2突變CC2L患者，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例患者，男性，40歲，因“腰背部及右下肢感覺(jué)異常3個(gè)月”于2019年8月4日入院。患者自3個(gè)月前出現(xiàn)腰背部僵硬感，右下肢麻木感，雙腳自覺(jué)時(shí)有發(fā)冷。起病前無(wú)前驅(qū)感染癥狀，無(wú)明顯誘發(fā)及緩解因素，無(wú)進(jìn)行性加重，自訴發(fā)現(xiàn)伸舌左偏，無(wú)頭痛，無(wú)意識(shí)障礙，無(wú)認(rèn)知障礙，無(wú)視物模糊、復(fù)視，無(wú)肢體抽搐、無(wú)力，無(wú)聲音嘶啞、飲水嗆咳、尿便障礙等。在外院查胸椎CT提示胸椎狹窄變形，MRI示多發(fā)腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變，予以針灸等治療未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。患者既往體健，否認(rèn)高血壓、糖尿病等病史；否認(rèn)肝炎、結(jié)核、艾滋等傳染病病史；否認(rèn)重大外傷、手術(shù)、輸血史；否認(rèn)食物藥物過(guò)敏史。否認(rèn)吸毒、吸煙和飲酒史，否認(rèn)長(zhǎng)期化學(xué)毒物接觸史。否認(rèn)直系親屬卒中、多發(fā)性硬化、遺傳性腦血管病等神經(jīng)系統(tǒng)特殊病史及強(qiáng)直性脊柱炎等風(fēng)濕免疫性病史，否認(rèn)父母近親婚配。查體：體溫36.6 ℃，脈搏66次/min，呼吸20次/min，血壓114/71 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，語(yǔ)利，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對(duì)光反應(yīng)靈敏，眼球運(yùn)動(dòng)正常，視力、視野正常，伸舌稍左偏，口角無(wú)歪斜，鼻唇溝對(duì)稱(chēng)，咽反射、軟腭運(yùn)動(dòng)正常，頸軟，四肢肌力、肌張力正常，深淺感覺(jué)粗側(cè)正常，腱反射存在，病理征未引出。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血功能、肝功能、肌鈣蛋白、腫瘤指標(biāo)、甲狀腺功能、風(fēng)濕全套、抗核抗體譜等均未見(jiàn)明顯異常。CSF葡萄糖5.0 mmol/L(正常值2.5～4.5 mmol/L),余CSF常規(guī)、壓力、生化、真菌染色、IgG指數(shù)、IgG 24 h合成率均在正常范圍，血清和CSF中均未見(jiàn)寡克隆區(qū)帶。使用ELISA法測(cè)抗AQP4抗體IgG<0.17 U/ml。視覺(jué)誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位、EEG、頭頸CTA均未見(jiàn)明顯異常。MRI示腦白質(zhì)病變，可見(jiàn)雙側(cè)多發(fā)T2WI高信號(hào)、T1WI低信號(hào)、Flair高信號(hào)以及雙側(cè)側(cè)腦室后角旁對(duì)稱(chēng)性Flair高信號(hào)影(圖1)。基因檢測(cè)由深圳華大臨床檢驗(yàn)中心檢測(cè)，檢測(cè)方法為芯片捕獲高通量測(cè)序[3]，檢測(cè)結(jié)果揭示了CLCN2基因外顯子中兩個(gè)錯(cuò)義突變：NM_004366.5: c.2645A>G p.His882Arg(EX24E)、c.1714C>T p.Arg572Cys(EX15)。目前還沒(méi)有該變異致病性的相關(guān)報(bào)道。根據(jù)Condel軟件預(yù)測(cè)c.1714C>T p.Arg572Cys(EX15)突變具有有害性。患者臨床癥狀不典型，MRI提示腦白質(zhì)病變，基因檢測(cè)證實(shí)CLCN2兩個(gè)位點(diǎn)的雜合突變，結(jié)合文獻(xiàn)[1]復(fù)習(xí)，本病例診斷為CC2L。該病無(wú)特效治療，患者情況穩(wěn)定，囑不適就診。經(jīng)隨訪患者仍有腰背部及下肢感覺(jué)異常，但暫未呈進(jìn)行性加重，日常生活、工作尚未受明顯影響。

圖1 患者頭顱MRI檢查示雙側(cè)側(cè)腦室后角旁對(duì)稱(chēng)性Flair高信號(hào)影

2 討論 根據(jù)現(xiàn)有的報(bào)道來(lái)看，CC2L是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病。然而這可能與其缺乏特定的臨床表型導(dǎo)致部分病例未被診斷有關(guān)。自2013年Depienne等[4]首次報(bào)道了6例CC2L病例以來(lái)，后續(xù)共有14例[1,5-9]病例報(bào)道。這種疾病往往神經(jīng)系統(tǒng)癥狀輕微且缺乏特異性，病程進(jìn)展也相對(duì)緩慢。小腦共濟(jì)失調(diào)可能是比較具有共性的臨床特征，主要表現(xiàn)為動(dòng)作震顫、步態(tài)不穩(wěn)、辨距不良、眼球震顫、構(gòu)音障礙等[1,5]。也有研

究者提出視網(wǎng)膜病變和男性不育癥可能在一定程度上提示CC2L[9]。MRI上的特征性表現(xiàn)常常是臨床診斷CC2L的重要依據(jù)，有助于早期行基因檢測(cè)，其主要特征是T2WI和T1WI，前者顯示內(nèi)囊后肢、大腦腳和小腦中腳的對(duì)稱(chēng)性高信號(hào)，后者顯示相同區(qū)域的低信號(hào)，次要特征包括腦橋錐體束、腦干中央被蓋束、小腦上腳、小腦上腳交叉、胼胝體、齒狀核以及大腦和小腦其他白質(zhì)的受累[8]。跟先前的病例相比，本例患者臨床表現(xiàn)更不典型，沒(méi)有明顯的共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)，視力、視野也未見(jiàn)異常，甚至不符合MRI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，然而基因檢測(cè)證實(shí)了CLCN2基因兩個(gè)位點(diǎn)的突變。此前，在Hoshi等[8]報(bào)道的病例中，患者是1名女童，在3個(gè)月時(shí)第1次出現(xiàn)癇性發(fā)作，隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，其MRI的特征性表現(xiàn)在7個(gè)月時(shí)已經(jīng)非常明顯，而到了13個(gè)月時(shí)一部分典型的異常信號(hào)逐漸消失。由此猜測(cè)，CC2L的特征性MRI表現(xiàn)呈現(xiàn)可逆過(guò)程。本病例可能從一定程度上支持了這一假設(shè)。綜合已報(bào)道的這些病例，CC2L呈現(xiàn)出多種臨床表型，這些表型與基因型之間是否存在特定關(guān)聯(lián)，基于目前為數(shù)不多的病例還無(wú)法做出判斷或假設(shè)，希望未來(lái)有更多的報(bào)道以供進(jìn)一步的探索。

既往報(bào)道的這些病例盡管有明顯的MRI表現(xiàn)，臨床癥狀大多輕微，且病程進(jìn)展緩慢，有相對(duì)較長(zhǎng)的生存期。di Bella等[5]提出這種臨床-影像學(xué)差異可能是由于髓內(nèi)水腫，而不是軸突變性或功能障礙。此外，Guo等[9]根據(jù)軸突受損的標(biāo)志是軸向彌散率(AD)降低，而髓鞘受損的標(biāo)志為徑向彌散率(RD)增加的特點(diǎn)，對(duì)患者進(jìn)行了擴(kuò)散張量纖維束成像，結(jié)果顯示，跟正常對(duì)照相比，患者大腦受累區(qū)域纖維數(shù)減少，并伴有RD增加、AD不變，這也支持了軸突未受影響的假設(shè)。

現(xiàn)階段，CC2L的分子背景仍然難以捉摸。Gaitán-Peas等[10]進(jìn)行的生化和電生理分析提示，CLCN2突變導(dǎo)致的ClC-2功能缺陷可能與門(mén)控缺陷、細(xì)胞及質(zhì)膜周轉(zhuǎn)增加有關(guān)，腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良是由CLCN2突變導(dǎo)致的ClC-2介導(dǎo)的電流減少引起的。與之類(lèi)似的，CLCN2突變與家族性醛固酮增多癥Ⅱ型也有關(guān)聯(lián)[11]。在腎上腺，ClC-2主要位于合成和分泌醛固酮的球狀帶細(xì)胞。CLCN2突變明顯增加氯離子電流，引起強(qiáng)烈的去極化和鈣離子內(nèi)流，從而醛固酮合酶表達(dá)上調(diào)，醛固酮生成增加[12-13]。

綜上所述，本文主要報(bào)告了1例新的CC2L患者，與先前的患者相比，該患者有2個(gè)新的CLCN2雜合突變位點(diǎn)，并呈現(xiàn)出不典型的臨床表型。希望未來(lái)積累更多的CC2L患者以有助于闡明該病的臨床譜系及研究其背后的分子機(jī)制。