肝豆狀核變性合并中央髓鞘溶解癥的臨床和影像學特點(附2例報告)

高偉明，胡文彬

肝豆狀核變性(WD)是臨床較為罕見的遺傳性銅代謝障礙性疾病，經過系統及正規的驅銅治療，多數患者預后較好，但合并癥/并發癥往往影響療效及預后。近年來我院先后報道了WD合并系統性紅斑狼瘡、可逆性后部白質腦病、突發性耳聾、銀屑病、橋本甲狀腺炎等病例。現報道我院自 2015 年以來收治的2例WD合并腦中央髓鞘溶解癥(CPM)患者的臨床表現及MRI特點如下。

1 臨床資料

1.1 例1 女，18歲，因“漸進性言語含糊、動作笨拙，孕后加重伴吞咽困難、四肢無力半年”于2015年6月25日入院。患者2015年初漸自覺言語含糊不清，流涎。病情緩慢進展，2015年2月在懷孕后漸自覺動作較前笨拙，精細動作難以完成。至同年5月中旬反復嘔吐后，病情加重至完全不能發音，吞咽困難，僅可半流質飲食，四肢無力，動作笨拙，不能獨自站立及行走。發病前無進食減少，飲酒及大量補液等病史。既往史及家族史無特殊。查體：皮膚黝黑，表情稍呆板，發音困難，雙側軟腭抬舉差，咽反射消失，右側上下肢肌力Ⅳ級，左側上下肢肌力Ⅲ級，四肢肌張力呈輕度折刀樣增高，雙上肢腱反射()，雙下肢腱反射()，雙側Babinski征(+)，雙手快復輪替動作不能完成。輔助檢查：白蛋白31.7 g/L，尿酸37 μmol/L，血清鈉135.4 mmol/L，血清銅3.69 μmol/L,銅氧化酶0.036 OD，銅藍蛋白47 mg/L。腹部彩超：肝硬化，膽囊炎，脾大。角膜k-F環()。誘發電位：聽覺-腦干徑路，右側Ⅲ、Ⅴ波潛伏期和Ⅰ-Ⅲ、Ⅰ-Ⅴ波間期延長。EEG未見異常。頭顱MRI平掃+增強：腦雙側基底節區內可見大致對稱性斑片狀T1序列低信號，T2序列高/低混雜信號，Flair和DWI序列低信號，表觀彌散系數(ADC)高信號；腦干病灶呈大片狀長T1、長T2信號，Flair序列高/低混雜信號，DWI序列為大片狀高信號，ADC呈稍低信號，增強后腦實質未見明顯增強效應(圖1)。診斷：WD；CPM。予以重金屬螯合劑二巰丙磺酸鈉(DMPS， 0.125 g/2 ml，上海禾木豐制藥有限公司，H31021514)20 mg/(kg·d)靜脈滴注驅銅治療。驅銅治療6 d加補充鈣鋅等微量元素2 d為1個驅銅治療療程。同時予以甲潑尼龍20 mg/(kg·d)連續沖擊治療5 d，輔以補鉀、保護胃黏膜等綜合治療。經甲潑尼龍沖擊治療后患者逐漸吞咽困難及四肢無力均較前改善，但仍有言語不清及動作笨拙，經驅銅治療(8個療程)后言語含糊及動作笨拙逐漸改善，可獨自行走，日常生活基本自理。

圖1 頭顱MRI平掃+增強示雙側基底節區內可見大致對稱性斑片狀T1序列低信號，T2序列高/低混雜信號，Flair和DWI序列低信號，ADC高信號；腦干病灶呈大片狀長T1、長T2信號，Flair序列高/低混雜信號，DWI序列為大片狀高信號，ADC呈稍低信號，增強后腦實質未見明顯增強效應

1.2 例2 男，20歲， 因“漸進性言語不清、肢體扭轉，加重后伴吞咽困難、四肢無力2個月”于2019年7月18日入院。2019年5月家屬發現患者表情呆板，言語不清，語聲低，語量減少，動作笨拙，寫字變小、變丑，行走欠穩。患者在進食減少后病情加重，2019年7月初出現言語極度不清，發音及吞咽困難，飲水返嗆，四肢無力及遠端扭轉，完全臥床等。發病前無飲酒及大量補液等病史。既往史及家族史無特殊。查體：體型消瘦，表情呆板，發音困難，雙側軟腭抬舉差，咽反射消失，四肢肌力Ⅳ級，四肢肌張力呈重度折刀樣增高，雙側橈骨膜反射及腱反射()，右側Babinski征(+)，四肢遠端扭轉畸形。輔助檢查：血小板55×109/L；總膽汁酸45.8 μmol/L，總膽紅素36.6 μmol/L，直接膽紅素16.2 μmol/L，間接膽紅素20.4 μmol/L，谷丙轉氨酶51 U/L，谷草轉氨酶107 U/L；血清鈉136.8 mmol/L；血清銅4.81 μmol/L，銅氧化酶0.125 OD，銅藍蛋白101.1 mg/L。腹部彩超：肝硬化，膽囊炎，脾大。角膜K-F環()。誘發電位：聽覺-腦干徑路，Ⅰ-Ⅲ波間期延長。頭顱MRI示T1及T2序列雙側基底節區呈對稱性斑片狀混雜信號，DWI及ADC呈混雜信號；腦干對稱性片狀長T1、長T2異常信號，DWI呈高信號而ADC呈低信號(圖2)。診斷：WD；CPM。予以DMPS驅銅治療及甲潑尼龍沖擊治療，輔以補鉀、保護胃黏膜等綜合治療，期間患者病情加重，出現呼吸及循環衰竭，轉診外院ICU治療。

圖2 頭顱MRI示T1及T2序列雙側基底節區呈對稱性性斑片狀混雜信號，DWI及ADC呈混雜信號；腦干對稱性片狀長T1、長T2異常信號，DWI呈高信號而ADC呈低信號

2 討 論

WD是臨床較為罕見的由ATP7B基因突變導致常染色體隱性遺傳代謝性疾病，角膜K-F陽性及血清銅蘭蛋白減低是診斷本病的重要依據之一[1-3]。隨著影像學技術的發展，MRI對WD的診斷價值越來越受到重視，頭顱MRI表現為雙側基底節對稱性片狀長T1、長T2異常信號，除此之外丘腦、腦干、額葉和齒狀核也可能受累[4-5]。研究[6-7]進一步指出，WD顱內病變在DWI序列上既可表現為高信號(細胞毒性水腫)又可表現低信號(血管源性水腫、壞死等)，且其病變多為稍高信號或稍低信號，遠低于腦梗死DWI的高信號強度，DWI序列的ADC值多為300×10-6～600×10-6mm2/s。此特點可能與WD為代謝性疾病，銅離子逐漸沉積，表現為慢性進展性病程，病灶性質較復雜既有細胞毒水腫、膠質增生、變性壞死又有血管性水腫等有關。

CPM是以腦橋基底部對稱性脫髓鞘為病理特征的一組臨床綜合征，部分患者可合并腦橋外髓鞘溶解癥(EPM)[8]。CPM由Adams等[9]首次提出，并總結其臨床特點指出，此病常在原發疾病基礎上出現，癥狀常被原有疾病掩蓋，極易忽視。CPM的MRI表現為腦橋基底中央部大致對稱圓形、卵圓形、三角形或“三叉戟樣”片狀長T1、長T2信號，邊界清晰，橋腦邊緣不受累及，病灶在Flair及DWI序列上多呈高信號；典型病灶在冠狀位上可見“蝙蝠翅樣”改變[10]。DWI序列早期即可見相應區域較為明顯的高信號，信號強度與急性腦梗死時的信號相似，且ADC值多為100×10-6～300×10-6mm2/s[7]。

本組2例患者均青少年起病，表現為言語不清，動作笨拙為主，1例在懷孕嘔吐后，1例在吞咽困難、進食減少后，均出現吞咽困難進一步加重，發音及言語困難，四肢無力等。結合患者銅代謝指標明顯異常，角膜k-F環陽性，MRI基底節點片狀對稱性異常信號，符合2012年歐洲肝病協會WD診斷指南中的診斷標準，故WD診斷較為明確。進一步分析2例患者MRI-DWI特點：雙側腦干病灶信號呈高信號，腦干病灶的高信號強度與腦梗死類似，且DWI序列的ADC值為100×10-6～300×10-6mm2/s，而雙側基底節區呈低信號/混雜信號，二者存在明顯差異。腦干病灶特點在WD中并不常見，為何會形成此種表現？眾所周知，臨床中DWI對細胞毒性水腫較為敏感，而ADC對血管毒性水腫較為敏感，表明腦干和基底節區病變性質不同，推測可能腦干病灶為新發病灶，存在急性細胞能量代謝障礙或脫髓鞘。此2例患者臨床以亞急性起病的嚴重的延髓麻痹，四肢無力為特點，結合MRI的特點，故診斷CPM較為明確。CPM的常見誘因為電解質紊亂、慢性酒精中毒、慢性肝病、長期營養不良等；其次心因性煩渴多飲癥、肝移植后、利尿藥使用、白血病、糖尿病、Addison病、妊娠嘔吐、車禍外傷等也有相關報道，尤其是電解質紊亂及酒精中毒約占CPM誘因的60%～80%[11-12]。此2例患者存在基礎疾病WD，1例在妊娠反復嘔吐的基礎上，1例是在吞咽困難、進食減少的基礎上出現CPM。

WD合并CPM報道較少，國內學者張勁松等[7]曾對2例WD合并CPM的影像學特點進行了詳細闡述，并指出MRI-DWI 對診斷有重要價值。國外Sinha等[13]曾報道120例WD患者，其中20例具有與CPM相似的MRI特征。另有研究[14-15]顯示，與其他早期錐體外系疾病相比，CPM樣改變強烈支持WD，并命名此腦干改變為“大熊貓臉”樣改變。Verma等[16]報道了1例7歲的WD女孩，MRI的表現類似于CPM，但臨床癥狀并不突出。Safdarian等[17]報道1例女性WD患者妊娠期間反復嘔吐后發生CPM與例1患者病情較為相似。

總而言之，WD合并CPM較為少見，且CPM臨床表現常被WD的癥狀所掩蓋，易誤認為WD本身癥狀的加重，極其容易誤診漏診，希望引起臨床醫生關注。尤其是WD患者中病情較重、基礎狀態較差、妊娠、嚴重吞咽困難及服藥期間反復嘔吐者，如出現短時間內癥狀突然加重，臨床表現為延髓麻痹及四肢癱瘓，應進一步復查頭顱MRI。如MRI在T2序列腦橋基底中央部水平位呈大致對稱圓形/橢圓形異常信號，冠狀位上呈“蝙蝠翅樣”改變，DWI序列腦干呈大面積異常高信號，且ADC值為100×10-6～300×10-6mm2/s時，應考慮到CPM的可能。