生物素-硫胺素反應性基底節病的臨床特點(附2例報告)

王明光，張桐，鄧星強，劉曉鳴

生物素-硫胺素反應性基底節病(BTRBGD)自1998年報道第1例[1]至今，越來越多的病例被報道，其主要臨床特征是肌張力障礙和對稱性基底節病變，發病率不高，至今全球僅有百余例的病例報道，國內報道更是少見[2]。本文通過總結分析2例BTRBGD患兒的臨床資料，以期對本病的診斷提供一定的借鑒作用。

1 臨床資料

1.1 例1 患兒，女，10歲，因“陣發性抽搐10個月，嘔吐6 d”于2017年3月30日入院。患兒生后6月齡時因反應差、喂養困難住院治療，之后患兒出現運動發育停滯、肌張力增高表現，診斷“腦性癱瘓”行康復治療。6歲10月齡時出現陣發性抽搐，表現為意識喪失、雙眼凝視、牙關緊閉、口周發紺、四肢強直抖動，每次持續數十秒緩解，予口服卡馬西平治療后控制良好，抽搐未再發作。后自行停藥，于2017年3月30日(患兒7歲8月齡)再次出現無熱抽搐，入住本院神經內科。患兒出生史無異常，個人史無異常，家族史無異常。查體：神志清楚，反應好，頭圍正常，吐字不清，運動發育落后，不能獨站及行走，四肢肌張力明顯增高，腱反射活躍。頭顱MRI示雙側基底節區對稱性片狀長T1、長T2信號，Flair及DWI序列呈稍高信號(圖1)。擬診線粒體腦病。檢查線粒體基因未見異常，血常規、肝腎功能、心肌酶、電解質、血氨、乳酸未見異常。氨基酸有機酸代謝篩查未見異常。予口服丙戊酸治療，未再抽搐，但肌張力增高及運動發育落后予康復治療后無明顯改善。

圖1 例1患兒7歲8月齡時頭顱MRI可見雙側基底節區對稱性片狀長T1長、T2信號，Flair及DWI序列呈稍高信號

1.2 例2 患兒，男，7歲，為例1的弟弟，因“陣發性頭痛2個月”于2019年7月20日入院。患兒入院時為6歲5月齡，2個月前開始出現頭痛，為陣發性兩側顳區痛，無發熱、嘔吐等伴隨癥狀。患兒出生史無異常，個人史無異常，既往體健。查體：神志清楚，反應好，發育正常，四肢肌力及肌張力正常，腱反射正常引出，病理征陰性。頭顱MRI檢查示雙側基底節區見對稱性片狀長T1、長T2信號影，Flair及DWI序列呈稍高信號(圖2)。查血常規、肝腎功能、心肌酶、電解質、血氨、乳酸未見異常。氨基酸有機酸代謝篩查未見異常。基因全外顯子檢測(2019-8-21)在SLC19A3基因發現3處致病突變，位置分別為chr2:228564172(c.259G>C p.G87R)，chr2:228564017(c.414A>T p.R138S)，chr2:228563844(c.587G>A p.S196N)。一代測序家系驗證結果發現，染色體位置chr2:228564172，例1雜合突變，父親雜合突變;染色體位置chr2:228564017，例1雜合突變，父親雜合突變;染色體位置chr2:228563844，例1雜合突變，母親雜合突變(圖3)。父母均無臨床表型，且非近親婚配。

圖2 例2患兒6歲5月齡時頭顱MRI可見雙側基底節區對稱性片狀長T1、長T2信號，Flair及DWI序列呈稍高信號

圖3 BTRBGD患兒SLC19A3基因一代測序家系驗證圖。先證者：例2;姐姐：例1。A：染色體位置chr2:228564172，例1、例2雜合突變，父親雜合突變;B：染色體位置chr2:228564017，例1、例2雜合突變，父親雜合突變;C：染色體位置chr2:228563844，例1、例2雜合突變，母親雜合突變

1.3 文獻復習及診治 本組患兒基因檢測結果所示三個突變位點chr2:228564172(c.259G>C p.G87R)，chr2:228564017(c.414A>T p.R138S)，chr2:228563844(c.587G>A p.S196N)均未見文獻報道(參考數據庫：HGMD專業版數據庫、Clinvar數據庫)。三個突變位點分別來自父母，共同構成為復合雜合突變，符合BTRBGD隱性遺傳模式。結合患兒的臨床表型，病例1、病例2均診斷BTRBGD。予口服生物素3 mg/(kg·d)，硫胺素逐漸加量至24 mg/(kg·d)。病例1患兒抽搐無發作，肌張力增高無明顯改善，仍不能獨站及行走。病例2患兒頭痛緩解，未再發作。

2 討 論

BTRBGD于1998年被阿拉伯人Ozand等[1]首次報道。本病多見于阿拉伯人近親婚配孕育的子女，主要表現為肌張力障礙和對稱性基底節區病變，對生物素治療反應好，早期命名為生物素反應性基底節病，且僅強調生物素的治療作用。隨后Zeng等[3]研究發現SLC19A3基因是其致病基因。SLC19A3基因參與編碼硫胺素轉運體，且有報道部分患兒單純應用生物素治療效果差或病情復發出現急性代謝危象，聯合硫胺素治療后有效且無復發，更名為“生物素-硫胺素反應性基底節病”[4]。更有一些研究[5]提出單獨應用硫胺素療效與聯合生物素、硫胺素療效相當。

BTRBGD是一種常染色體隱性遺傳病，位于染色體2q36.3上的SLC19A3基因為致病基因，該基因編碼硫胺素轉運體2，從而影響其在腸道、肝臟、腦等處的表達，所以補充外源性硫胺素治療本病有效[6]。SLC19A3基因突變的表型差異很大，即便是同一家系相同基因型的患者，表型也可以有明顯不同[4]。根據目前報道過的病例，表型主要有三種[7]。(1)經典型BTRBGD：兒童期起病，起病年齡5月齡～15歲，大多3～7歲起病，起病前發育正常，通常是由發熱性疾病、創傷或手術等誘發，亞急性起病，可表現為意識障礙、構音障礙、吞咽困難、肌張力障礙、癇性發作、肢體活動障礙、甚至昏迷或死亡。癇性發作見于70%的病例，頭顱MRI表現為基底節區的異常信號，可以累及皮質或皮質下白質，也可表現為慢性的基底節萎縮或壞死，對生物素、硫胺素治療反應性較好[7]。(2)SLC19A3基因相關的Leigh樣綜合征和不典型嬰兒痙攣：起病年齡在3月齡以內，Leigh樣綜合征的表現為嘔吐、喂養困難、乳酸酸中毒及急性腦病的癥狀，頭顱MRI可見對稱性基底節病變;不典型嬰兒痙攣的表現為痙攣發作，但EEG無高幅失律表現。這兩種分型對生物素-硫胺素治療反應性可能不好，預后較差[7]。(3)成人起病的SLC19A3基因相關的Wernicke’s樣腦病：多成年起病，表現為癲癇持續狀態、復視、眼球震顫、眼肌麻痹、共濟失調等，頭顱MRI可見兩側基底節區異常信號，可累及中腦導水管周圍灰質，對大劑量的硫胺素治療反應性好[7]。

本報道2例患兒為同胞姐弟，且基因一代測序驗證結果突變位點相同，但表型明顯不同，根據起病年齡和臨床特征，結合以上表型分類，均為經典型BTRBGD。例1起病早，有喂養困難、運動發育落后、肌張力障礙、癇性發作等表現，結合頭顱MRI對稱性基底節區病灶，病程早期曾考慮為線粒體腦病(Leigh綜合征)，查線粒體基因結果正常。由于對本病認知不足，并未進一步完善全外顯子檢測，分別擬腦性癱瘓和癲癇進行康復治療和抗癲癇治療，但康復治療效果差，肌張力障礙無好轉。而癇性發作對抗癲癇藥物治療反應較好，口服丙戊酸或卡馬西平均能有效控制癇性發作，這與Eichler等[8]研究結果一致。直至例2因反復頭痛發作查頭顱MRI發現類似的對稱性基底節病變，且對BTRBGD疾病的認識逐漸提高，查全外顯子基因檢測結果SLC19A3基因突變，2例患兒均明確診斷為BTRBGD。予生物素、硫胺素治療后例2頭痛緩解。例1由于早期曾被診斷為Leigh綜合征，未能早期明確診斷并及時給予生物素、硫胺素治療，目前癥狀改善不明顯，遺留了明顯的肌張力障礙和輕度的認知功能障礙。此前Ortigoza-Escobar等[9]已報道本病早期易被誤診為Leigh綜合征，且有報道[10]認為本病延誤治療可引起嚴重后遺癥。例2以頭痛為主要表現，且對生物素-硫胺素治療反應好。以單純頭痛為主要表現的BTRBGD此前未見文獻報道，本報道擴大了BTRBGD的癥狀譜，頭痛可以為BTRBGD的首發表現。BTRBGD作為一種可治療的代謝性疾病，早期診斷和治療至關重要，早期應用大劑量的生物素和硫胺素治療可以明顯改善預后，Alfadhel等[7]推薦劑量為生物素5～10 mg/(kg·d)，硫胺素10～40 mg/(kg·d)。

綜上所述，臨床工作中發現兒童不明原因的腦病伴有基底節對稱性病變尤其是兩側殼核、尾狀核病變，除了考慮線粒體腦病，還應考慮BTRBGD，盡快早期識別、完善基因檢測明確診斷并給予治療。