癲癇患者撤藥及撤藥后復發的研究進展

徐壽成，狄晴

癲癇是神經內科常見病，約2/3患者經規范化抗癲癇藥物(AEDs)治療可達無發作[1]。然而癲癇無發作后多久撤藥、如何撤藥、撤藥后復發風險如何、撤藥后初次復發患者是否需即刻恢復用藥、其長期預后如何？目前均尚未定論。長期服用AEDs不僅引起患者軀體不良反應，還可加重患者社會、心理和經濟負擔[2-4]，影響其生活質量。本文對近年來有關癲癇撤藥上述相關問題的新進展作一綜述，以供臨床和今后研究參考。

1 撤藥時機

撤藥時機對癲癇撤藥后復發的影響受方法學異質性、研究對象和隨訪時間等限制而不盡相同。英國醫學研究理事會(MRC)早在1991年進行的大規模撤藥研究，前瞻性收集1 013例至少2年無發作的癲癇患者，至少隨訪2年，發現撤藥組較繼續治療組復發率在前兩年明顯升高(41% vs. 22%)，而2年后復發風險相當，支持對達2年無發作癲癇患者進行撤藥[5]。美國神經病學學會(AAN)1996年結合17項撤藥研究結果發布指南，建議無發作2～5年可以考慮撤藥[6]。此后，無發作期2～5年撤藥逐漸得到大多數臨床醫生認可，并成為大多數撤藥研究選擇[7-8]。意大利抗癲癇聯盟[9]2013年發布指南也進一步支持上述結論。

但是2～5年無發作仍是一個寬泛的區間，最佳撤藥時機仍有爭議。有學者[10-11]指出，無發作期2～3年撤藥與無發作期>3年撤藥相比，復發風險并無增加，建議達2 年無癇性發作的患者，即可考慮撤藥。而2019年兩項撤藥研究均支持延長經典撤藥研究所建議的2年最低緩解年限至5年。Wang等[12]前瞻性觀察213例至少2年無發作成人局灶性癲癇患者顯示，無發作期2～5年撤藥組復發率高于無發作期>5年撤藥組，建議最佳緩解年限至少5年。Vorderwülbecke等[13]回顧性分析了256例成人特發性癲癇患者撤藥后復發情況，發現無發作期<5年患者2/3復發，而無發作期>5年患者僅1/3復發，上述研究均表明成人癲癇患者無發作5年后撤藥似乎是更適合的撤藥時機。

僅納入兒童癲癇患者為對象的撤藥研究較少，一般認為癲癇患兒撤藥時機較成人可適當提前。Geerts等[14]前瞻性撤藥研究，共納入161例早期對AEDs反應良好(2月內癇性發作消失)的兒童癲癇患者，分別于無發作6個月和12個月開始撤藥，撤藥后至少隨訪4年，兩組復發率分別為59%和51%，差異無統計學意義，建議早期對AEDs反應良好兒童患者可以考慮及早撤藥，但該研究并未將“早期停藥”與標準的“至少2年無發作”停藥方案進行比較，因此不能判斷早期停藥的可能優勢。Strozzi等[15]系統評價了5項兒童撤藥時機研究，共納入924例兒童撤藥患兒，撤藥后平均隨訪5.6年，結果顯示早期(<2年)撤藥組復發風險是延遲撤藥組(≥2年)1.34倍(95%CI: 1.13～1.59,P=0.0007)，建議兒童患者，尤其是部分性癲癇，撤藥前無發作期應至少2年。

2 撤藥速度

3 撤藥方法

不同于其他疾病撤藥，如帕金森病不同藥物之間以“左旋多巴等效劑量”進行劑量換算，可以實現梯次減藥。因癇性發作類型多樣，結合經濟、基礎疾病等因素，癲癇患者個體化用藥復雜，AEDs撤藥尚缺乏相關標準，故在把握最佳撤藥時機及撤藥速度原則基礎上，臨床醫生多依據個人經驗進行撤藥。一般建議先減不良反應大而治療效果相對較小的藥物，最后減發揮主要治療作用的藥物。對于多藥治療，應規律減藥，減完一種藥物再減另一種。

4 影響撤藥后復發的因素

4.1 發病年齡 目前比較一致的結論是嬰幼兒、青少年、成人起病撤藥風險較兒童起病患者高[21-23]。Lamberink等[24]薈萃分析指出，年齡與撤藥后復發呈U型關系，從新生兒期的高風險逐漸下降，到3～4歲左右達最低點，然后上升至10歲左右達穩定狀態，持續至25歲，之后，復發風險緩慢上升，但對年齡與復發U型關系可能的原因并不清楚，推測4～10歲年齡段復發率低可能和此類患者中有較多自限性癲癇綜合征有關。

4.2 癇性發作類型和癲癇綜合征 Dooley等[25]一項納入至少1年無發作97例撤藥患兒的研究顯示，部分性發作在所有類型發作中撤藥后復發率最高(47%)。Schmidt等[26]薈萃分析也得到類似的結論。許飛等[27]研究顯示多種發作類型癲癇患者撤藥后復發風險升高。不同的癲癇綜合征預后相差很大，如兒童良性癲癇伴有中央顳區棘波、兒童失神癲癇和良性新生兒驚厥約占兒童癲癇患者總數的15%，通常撤藥后預后較好[28-29]。而青少年肌陣攣性癲癇撤藥后復發率較高。Healy等[30]及Pavlovic等[29]研究顯示青少年肌陣攣性癲癇撤藥復發率高達80%至100%，因此有學者[31]建議此類癲癇患者應長期服藥，特定癲癇綜合征患者并不適用于一般撤藥原則。

4.3 癲癇病因 根據國際抗癲癇聯盟(ILAE)最新癲癇分類標準[32]，癲癇病因包括結構性、遺傳性、免疫性、代謝性、感染性及其他原因性癲癇。早期薈萃分析[33]顯示，癥狀性癇性發作的患者比特發性癲癇患者更容易復發(HR=1.55，95%CI: 1.21～1.98)。Cardoso等[34]對至少2年無發作的84例癲癇患者撤藥后隨訪至少2年，結果顯示海馬萎縮、海馬T2高信號患者撤藥后復發率升高。近年一項回顧性隊列研究[11]比較了161例至少2年無發作癲癇患者的預后，多因素分析顯示圍產期腦損傷是癲癇撤藥后復發的一項獨立危險因素。對于癥狀性癲癇病因的患者，撤藥后復發風險增加，未來需對不同病因癲癇患者的撤藥進一步細化。

4.4 癲癇患者病程早期AEDs治療效果 癲癇患者達到臨床緩解難易程度可以用“AEDs治療早期反應時間”表示，各研究對藥物治療早期反應時間的界定并不一致。Brodie等[35]將其定義為“在治療后立即或6個月內開始達至少1年無癇性發作緩解期”。Li等[36]前瞻性研究納入162例至少2年無發作患者，自撤藥開始平均隨訪29.25個月，多因素分析顯示AEDs早期反應時間>1年是撤藥后復發的一項獨立危險因素。Ou等[11]一項回顧性隊列研究發現，在AEDs治療開始后的前6個月，癇性發作未有效控制的患者復發的可能性更高(HR=2.381，95%CI: 1.114～5.102)。綜上，AEDs治療早期反應時間與撤藥患者復發風險呈負相關，患者早期對AEDs藥物反應性是衡量癲癇嚴重程度的因素之一。Shen等[37]對AEDs治療早期反應時間延長的可能影響因素進行分析，發現治療前發作3次以上(OR=3.12，95%CI: 1.39～7.04)和多種發作類型(OR=2.49，95%CI: 1.02～6.11)是癲癇患者治療早期反應時間延長(>6個月)危險因素，考慮到癲癇早期發作次數多、多種發作類型仍是癲癇嚴重程度的反應，推測AEDs治療早期反應時間可能仍是癲癇病情的外在表現。

4.5 EEG EEG異常往往提示腦功能異常或器質性腦損害，盡管少數研究[29,38]認為癲癇患者撤藥前EEG異常與癲癇復發無明顯相關性，但多數撤藥研究和薈萃分析[39-41]肯定了發作間期癲癇樣異常EEG(IEDs)在撤藥中的預測價值。

撤藥前EEG異常患者撤藥后復發風險明顯升高[29,41]，故對于撤藥前EEG仍有IEDs時應慎重考慮撤藥，至少要延長癲癇無發作時間才可考慮撤藥。當IEDs是癲癇患者撤藥時唯一引起復發的危險因素時，綜合權衡撤藥利弊，意大利抗癲癇聯盟撤藥指南[9]仍建議撤藥。撤藥期間或撤藥后EEG異常對復發的影響在早期撤藥研究中并未受到重視。Olmez等[42]回顧性研究納入200例兒童癲癇患者，多因素分析顯示撤藥后EEG異常患者復發風險升高。2012年Verrotti等[43]前瞻性收集169例無發作期至少2年兒童撤藥患者，結果顯示撤藥后復發患者EEG異常較未復發患者比例明顯升高(74% vs. 26%,P=0.022)，提示撤藥患者撤藥過程中和撤藥后應定期監測EEG。

4.6 其他因素 不同撤藥研究顯示熱性驚厥史[43]、精神發育遲滯[16]、多種AEDs聯合治療[21,44]、癲癇病程[23]及發作頻率[44]、既往撤藥失敗史[45]、癲癇持續狀態史[46]等可能是撤藥后復發危險因素，仍需進一步深入研究。

5 撤藥后復發風險評估

5.1 復發率 Berg等[33]薈萃分析顯示撤藥后第1、2年復發率分別為25%、29%。2005年Schmidt等[26]薈萃分析顯示撤藥后復發率12%～66%不等。既往部分重要撤藥研究中撤藥患者復發率詳見表1，縱觀上述撤藥研究，過去30年癲癇撤藥后復發率并無明顯下降，因此迫切需要對現有癲癇撤藥策略進行深入研究。

5.2 癲癇撤藥后復發風險計算模型的應用 早期MRC協作組[47]、Braathen等[48]多因素分析對撤藥后癲癇復發結果有顯著影響的預測變量，并構建患者撤藥預后模型，最早用于臨床預測撤藥后復發的風險。2017年Lamberink等[24]薈萃分析，共納入1 769例平均無發作達33個月撤藥患者，中位隨訪時間5.3年，分析了各項研究中心撤藥后復發危險因素后，構建了“癲癇撤藥風險計算器”，輸入個體患者臨床資料后顯示2年、5年復發率，用來輔助臨床醫生撤藥。2020年Lin等[49]對MRC和Lamberink癲癇復發風險模型進行了臨床檢驗，發現Lamberink模型在2年復發風險預測上更準確，對指導成人癲癇臨床個體化停藥選擇具有更大的臨床效益。

表1 既往有關癲癇撤藥后復發的重要研究作者年份研究類型研究對象例數緩解年限隨訪時間復發率MRC協作組[5]1991前瞻性成人及兒童1013≥2年>2年41.0%Olmez等[42]2008前瞻性兒童200≥2年≥1年27.0%Verrotti等[43]2012前瞻性兒童168≥2年≥10年28.6%Afshari等[21]2012回顧性成人及兒童391≥2年2年51.2%Ou等[11]2018前瞻性成人及兒童161≥2年≥3年44.7%Wang等[12]2019前瞻性成人a213≥2年≥1年45.9%Vorderwülbecke等[13]2019回顧性成人256>1年20年46.0% 注:a研究對象為局灶性發作癲癇患者

6 撤藥后復發癲癇患者AEDs重建及預后

6.1 撤藥后復發患者是否應立即藥物重建 癲癇患者撤藥后初次復發是否需立即恢復藥物治療？目前尚未定論，這涉及撤藥后復發產生的機制。Armijo等[50]認為撤藥后癇性發作可能的原因是缺乏藥物保護或是戒斷綜合征，前者需要恢復藥物治療，而后者則不需要治療。前述Todt等[16]前瞻性收集433例無發作期1～4年兒童癲癇患者，平均隨訪5～6年，撤藥后復發157例，143例患者重新恢復藥物治療，其中20例(14%)患者再次發作，而未恢復用藥的14例患者在隨后3年隨訪中均未發作，認為一次發作可能是戒斷反應，并非癲癇復發，無需用藥。Matricardi等[51]、Chadwick等[52]撤藥研究也顯示撤藥后復發無論是否恢復用藥，再發風險無明顯差別，提示撤藥后初次復發癲癇患者可暫不用藥。未來，仍需進一步深入研究AEDs重建治療時機。

6.2 撤藥后復發癲癇患者的預后 迄今為止，大部分撤藥研究都以復發作為研究結局，而忽視了復發患者的長期預后。Arts等[53]早期前瞻性收集146例至少2年無發作且EEG正常兒童撤藥患者，平均隨訪超過4年，37例(25.3%)復發患者中36例恢復用藥，12例第2次撤藥并未再次發作;其余24例中18例在隨訪結束時至少6個月未發作，提示癲癇撤藥后復發患者整體預后較好。Schmidt等[26]的系統綜述發現在AEDs停藥后癲癇復發的患者中，只有19%癲癇控制較撤藥前困難，不能由先前AEDs控制或效果不如緩解前，其余多數患者控制較好。Sillanp??等[54]對147例兒童起病癲癇患者隨訪長達37年，90例患者撤藥，其中33例復發，撤藥后復發的癲癇患者約80%再次達5年無發作，但同時少部分患者存在發展為難治性癲癇的風險。也有研究[55]顯示撤藥后復發的癲癇患者重新達到癲癇緩解所需要時間較之前延長；再次撤藥復發風險明顯升高[45]。在沒有長期持續藥物治療的對照組情況下，很難確定難治性癲癇的發展是作為疾病自然史的一部分發生的，還是由AEDs停藥導致。目前臨床上仍依據患者臨床癥狀、EEG等資料，決定復發后是否需要繼續用藥，存在選擇偏倚，故仍需隨機化臨床對照試驗，以進一步重新評估重建藥物治療的必要性及對復發患者預后的影響。

7 結語

癲癇管理的目標是達到臨床緩解并最終停止藥物治療，兒童癲癇患者2年無發作即可考慮撤藥，成人患者建議延長無發作期至3～5年，撤藥時間最好6個月及以上。在把握撤藥時機、撤藥速度的同時對撤藥后復發危險因素的識別是必要的。比較一致的撤藥后復發危險因素是：撤藥前、撤藥期間和撤藥后IEDs、癥狀性癲癇、部分性發作、緩解前癲癇病程長、和發作嚴重的患者。現有研究[26]顯示撤藥后約1/3患者復發，針對撤藥后復發患者，目前尚無證據支持恢復用藥對患者長期預后有明顯改善作用，80%恢復用藥患者可以重新達到臨床緩解，撤藥后復發癲癇患者總體預后好。此外，還需要進行規范、大樣本的后續研究，特別是撤藥后復發患者長期預后的探索，以制定合理的AEDs撤藥和撤藥后再次復發處理的指南，以便更好指導臨床醫生規范治療。