經(jīng)皮黃疸測定儀檢測新生兒總膽紅素水平的可靠性分析

黃循斌，程國強，丘惠嫻*

（1.深圳市龍崗中心醫(yī)院新生兒科，廣東深圳 518116；2.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科，上海 201102）

新生兒高膽紅素血癥（neonatal hyperbilirubine?mia）是指由于疾病或某些致病因素所引起血清膽紅素超過生理性黃疸的診斷標(biāo)準(zhǔn)，亦稱為病理性黃疸，是新生兒最常見的疾病之一〔1-2〕。如果嚴(yán)重的高膽紅素血癥不積極治療，過高的非結(jié)合膽紅素可通過血腦屏障進入腦組織，主要累及基底核的神經(jīng)核團，損害神經(jīng)元的細(xì)胞膜及細(xì)胞內(nèi)的各種生物膜，引發(fā)膽紅素腦病，遺留錐體外系、注視障礙、聽力損害、牙釉質(zhì)發(fā)育不良等后遺癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡〔3-4〕。因此，快速、準(zhǔn)確、動態(tài)監(jiān)測膽紅素水平對指導(dǎo)治療非常重要。全自動生化分析儀檢測血清總膽紅素（serum total bilirubin，STB）具有準(zhǔn)確性高、干擾因素少等優(yōu)點，且能區(qū)分非結(jié)合膽紅素和結(jié)合膽紅素，但測量STB需要專業(yè)技術(shù)人員采血，并通過離心、特定儀器讀數(shù)后才能得到結(jié)果，且為有創(chuàng)操作，增加了患兒的痛苦，不適宜快速、反復(fù)監(jiān)測膽紅素水平〔5-6〕。目前使用的日本美能達(dá)經(jīng)皮黃疸測定儀（JM-103型）檢測新生兒總膽紅素（total bilirubin，TBIL）已廣泛用于臨床，因其具有無創(chuàng)、安全和方便的特點，深受臨床醫(yī)務(wù)工作者的歡迎〔7〕，但其檢測TBIL的可靠性仍需進一步研究。本研究回顧性分析2017年6月至2019年6月在深圳市龍崗中心醫(yī)院收治的新生兒高膽紅素血癥患兒，同步使用經(jīng)皮黃疸測定儀和全自動生化分析儀檢測TBIL值，評價其相關(guān)性和一致性。

1 方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 回顧性分析2017年6月至2019年6月在深圳市龍崗中心醫(yī)院新生兒科住院的所有新生兒高膽紅素血癥患兒。入組標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡≥35周；②黃種膚色患兒；③STB≥221μmol∕L。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 血清結(jié)合膽紅素＞34μmol∕L或結(jié)合膽紅素超過血清總膽紅素20%以上的患兒。

1.3 分組 2014年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組既參考美國兒科學(xué)會2004年發(fā)表的“胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥處理指南”，又結(jié)合我國實際情況制定了“新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識”。本研究根據(jù)指南將全自動生化分析儀檢測的TBIL值分為3組，其中TBIL 221~342μmol∕L納入中度黃疸組（即中度高膽紅素血癥組）、343~427μmol∕L納入重度黃疸組（即重度高膽紅素血癥組）、＞427μmol∕L納入極重度黃疸組（即極重度高膽紅素血癥組）。

1.4 TBIL的檢測 患兒入院后由新生兒科醫(yī)生立即使用經(jīng)皮黃疸測定儀檢測TBIL，檢測部位為前額兩眉心、胸骨兩部位，計算出其平均值。同時用促凝管采集外周靜脈血2 mL，由生化室檢測人員采用全自動生化分析儀（UniCel DxC 800 Synchron，貝克曼庫爾特，美國）嚴(yán)格按照儀器說明書在2 h內(nèi)檢測TBIL。

1.5 資料收取 從電子病例系統(tǒng)中篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的新生兒高膽紅素血癥病例，調(diào)取入院當(dāng)天首次同步使用經(jīng)皮黃疸測定儀及全自動生化分析儀檢測的TBIL值。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0和MedCalc 12.1軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料符合正態(tài)分布時以（xˉ±s）表示，計數(shù)資料采用［n（%）］表示。多組間比較采用單因素方差分析，經(jīng)皮黃疸測定儀和全自動生化分析儀測定的TBIL值進行配對t檢驗。采用Spearman相關(guān)系數(shù)和Bland-Altman散點圖分析評價兩種檢測方法所測TBIL的相關(guān)性和一致性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間共收治新生兒高膽紅素血癥患兒508例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)383例，根據(jù)全自動生化分析儀檢測的TBIL值分為3組，其中，中度黃疸組198例、重度黃疸組120例、極重度黃疸組65例。3組患兒的性別、胎齡、體質(zhì)量、Apgar評分（新生兒評分）和入院日齡的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同組別高膽紅素血癥患兒的一般情況［n（%），xˉ±s］

2.2 經(jīng)皮黃疸測定儀和全自動生化分析儀檢測TBIL值比較 經(jīng)皮黃疸測定儀檢測TBIL值在中度黃疸組和重度黃疸組均高于全自動生化分析儀對應(yīng)組的TBIL值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），在極重度黃疸組低于全自動生化分析儀，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表2 兩種檢測方法測定的TBIL值比較(xˉ±s)

2.3 經(jīng)皮黃疸測定儀和全自動生化分析儀檢測TBIL值的相關(guān)性 經(jīng)皮黃疸測定儀和全自動生化分析儀兩種方法檢測TBIL值呈顯著正相關(guān)（r=0.973，P＜0.01）；中度黃疸組、重度黃疸組和極重度黃疸組兩種方法檢測TBIL值的相關(guān)系數(shù)分別為0.918、0.825和0.796（P均＜0.01）。見圖1。

采用MedCalc 12.1得到的Bland-Altman散點圖分析經(jīng)皮黃疸測定儀和全自動生化分析儀檢測TBIL值的一致性，兩種方法檢測TBIL值的平均偏倚為（-7.10±22.58）μmol∕L，95%CI為（-51.6~36.9）μmol∕L，TBIL值在95%CI以外者占7.0%（27∕383）；中度黃疸組、重度黃疸組和極重度黃疸組患兒的TBIL值平均偏倚分別為（-15.90±12.35）、（-12.90±11.12）和（28.70±18.27）μmol∕L，95%CI分別為（-40.1~8.3）、（-34.7~8.9）和（-7.1~64.5）μmol∕L，TBIL值在95%CI以外者分別占3.0%（6∕198）、7.5%（9∕120）和4.6%（3∕65）。見圖2。

3 討論

20世紀(jì)80年代起臨床上開始應(yīng)用經(jīng)皮黃疸測定儀檢測TBIL，其機理是根據(jù)皮膚顏色反射光線分別經(jīng)過機器內(nèi)的藍(lán)光濾光器和綠光濾光器，被發(fā)光二極管轉(zhuǎn)換為電訊號，故會受到膚色深淺、血紅蛋白、黑色素、真皮厚度等因素的影響，可靠性不高。目前國內(nèi)廣泛使用的日本美能達(dá)經(jīng)皮黃疸測定儀（JM-103型）改進了電路和光路，減少了膚色差異等因素對結(jié)果的影響，并且可以儲存數(shù)據(jù)及隨時求均值〔8〕，但其可靠性相關(guān)研究不多。

圖1 兩種檢測方法測定的TBIL值線性回歸圖

圖2 Bland-Altman散點圖

美國兒科學(xué)會相關(guān)指南提出經(jīng)皮黃疸測定儀測定的TBIL百分位曲線圖可代替足月新生兒小時STB百分位曲線圖預(yù)測新生兒高膽紅素血癥及制定隨訪計劃〔9-10〕。Yu等〔11〕采用系統(tǒng)評價的方法研究新生兒小時STB和經(jīng)皮黃疸測定儀測定的TBIL，發(fā)現(xiàn)兩種檢測方法對新生兒高膽紅素血癥的預(yù)測價值相當(dāng)（AUC分別為0.819、0.817）。Srinivas等〔12〕分析足月新生兒出生后（36±2）h的經(jīng)皮膽紅素（trans?cutaneous bilirubin，TCB）值和STB配對資料，發(fā)現(xiàn)92.8%（512∕552）的TCB值略高于STB。Taylor等〔13〕回顧性分析了足月新生兒出生后2周內(nèi)TCB和STB配對資料，發(fā)現(xiàn)TCB均值略高于TSB，TCB-STB的平均差為（14.4±30.4）μmol∕L，兩者的相關(guān)系數(shù)是0.78。Panburana等〔14〕測定了足月兒和近足月兒在出生后（57.85±22.15）h前額部位的TCB-STB的平均差為（7.5±20.0）μmol∕L，顯示兩者線性相關(guān)。本研究中，383例新生兒經(jīng)皮黃疸測定儀測定TBIL值與全自動生化分析儀測定TBIL值具有顯著正相關(guān)性，3組中比較中度黃疸組相關(guān)性最好，與Srinivas等〔12〕、Taylor等〔13〕和Panburana等〔14〕的研究結(jié)果相似。本研究同時考慮了黃疸程度因素的影響，即經(jīng)皮黃疸測定儀測定TBIL值在中、重度黃疸組高于全自動生化分析儀檢測TBIL值，而在極重度黃疸組低于全自動生化分析儀檢測TBIL值。

既往研究的相關(guān)性分析僅考慮經(jīng)皮黃疸測定儀和全自動生化分析儀測量結(jié)果的程度和方向，不能說明兩種檢測方法測量結(jié)果的一致性。本研究通過Bland-Altman散點圖，分析兩種檢測方法測量結(jié)果的平均偏倚和95%CI來判斷一致性，并以美國國會頒布的能力比對檢測分析質(zhì)量要求（CLIA'88）中規(guī)定的允許總誤差為判斷標(biāo)準(zhǔn)，若兩種儀器檢測TBIL的平均偏倚低于CLIA'88規(guī)定的允許總誤差的1∕2，即±6.84μmol∕L，可認(rèn)為這兩種儀器檢測方法測量結(jié)果有較好的一致性，提示可互換使用〔15〕。

Neocleous等〔16〕用BiliChek測定了足月新生兒TCB-STB的平均差為（12.5±24.9）μmol∕L，95%CI（-36.2~61.3）μmol∕L，提示兩者檢測方法的一致性較差。本研究中，經(jīng)皮黃疸測定儀與全自動生化分析儀測定383例新生兒TBIL的平均偏倚為（-7.10±22.58）μmol∕L，95%CI為（-51.6~36.9）μmol∕L；中度黃疸組、重度黃疸組和極重度黃疸組患兒的TBIL平均偏倚分別為（-15.90±12.35）、（-12.90±11.12）和（28.70±18.27）μmol∕L，95%CI分別為（-40.1~8.3）、（-34.7~8.9）和（-7.1~64.5）μmol∕L，以上研究結(jié)果示兩種儀器檢測TBIL值的平均偏倚較大（尤其是極重度黃疸組），不在最大允許總誤差范圍內(nèi)，表明本研究中兩種儀器檢測TBIL值的一致性較差；95%CI較廣（尤其是極重度黃疸組），表明TBIL檢測值的個體差異較大。因此，經(jīng)皮黃疸測定儀不能代替全自動生化分析儀檢測TBIL值，僅對單個患兒的縱向隨訪，觀察其病情變化有一定的臨床價值。

采用Bland-Altman散點圖法進行一致性評價時，目前尚缺少公認(rèn)的樣本量估算方法，已有研究發(fā)現(xiàn)樣本量越大，一致性（Limits of Agreement，LoA）CI范圍越小，越容易得到一致性較好的結(jié)論〔17〕。Bland建議用Bland-Altman散點圖法進行一致性評價時樣本含量至少為100例〔18〕。因此，若本研究能進行多中心大樣本量分析后得出的結(jié)論可靠性更好。

綜上所述，經(jīng)皮黃疸測定儀和全自動生化分析儀TBIL檢測值具有較好的相關(guān)性，但隨著TBIL值的升高（尤其是TBIL值大于427μmol∕L）一致性變差。因此認(rèn)為，經(jīng)皮黃疸測定儀可用于床旁快速、動態(tài)評估中、重度黃疸水平，但是對于極重度黃疸患兒不能僅僅根據(jù)TCB進行管理，需要動態(tài)監(jiān)測STB。隨著光譜技術(shù)的發(fā)展，未來可利用此技術(shù)無創(chuàng)、準(zhǔn)確性測定皮下微循環(huán)中的膽紅素水平。