白蛋白-膽紅素分級在早期肝細胞癌射頻消融中的預后意義

孫 玉， 張洪海， 生守鵬， 袁春旺， 崔石昌， 鄭加生， 張永宏

原發性肝癌占全球第4位腫瘤致死病因，每年約有80多萬新發病例，其中肝細胞癌（HCC）是最常見的類型［1］。外科切除為HCC首選治療方法，近年來隨著消融技術的不斷發展，局部消融術已成為早期HCC的首選治療方法之一，但無論外科手術或局部消融，術后高復發率仍是影響HCC患者長期生存的重要因素，因此研究原發性肝癌生存或復發預測指標對判斷預后及治療決策意義重大。研究表明，對于早期HCC患者，肝臟功能及背景肝病在預測患者預后方面發揮重要的作用［2］。Johnson等［3］提出的由白蛋白和膽紅素組成的白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）分級不僅是評估HCC患者肝功能的一種簡單客觀指標，而且是HCC外科切除、TACE和索拉非尼治療后患者總生存率的重要預測因子［4］。而關于該指標在接受肝動脈栓塞治療（TAE）聯合射頻消融（RFA）治療的早期HCC患者中的預后意義未見報道。本文對HCC患者基線ALBI與治療后預后進行研究，旨在為指導臨床治療及預后判斷提供依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2006年4月至2010年12月在首都醫科大學附屬北京佑安醫院接受治療的HCC患者423例，按照病例納入標準，最終入組HCC患者215例。病例納入標準：①首次確診為原發性肝癌，臨床或病理診斷為HCC，診斷標準參照《原發性肝癌診療規范（2017年版）》［5］；②巴塞羅那分期0、A期；③單發腫瘤直徑≤5 cm，多發腫瘤數目≤3個，其中最大腫瘤直徑≤3 cm；④肝功能Child-PughA級或B級；⑤不合并其他惡性腫瘤、自身免疫性疾病或血液系統疾病；⑥無心、腦、肺、腎等臟器嚴重功能障礙；⑦術前1個月內無嚴重感染或消化道出血；⑧基線血小板（PLT）≥50×109/L，凝血酶原活動度（prothrombin activity，PTA）≥50%，總膽紅素（TBIL）＜50μmol/L；⑨隨訪資料完整。本研究方案已經豁免知情同意要求，獲得本院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者接受射頻消融術前均行TAE，采用Seldinger方法，經股動脈插管，肝固有動脈造影，明確腫瘤部位、大小、數目及供血動脈，采用導管、微導管超選擇至腫瘤供血動脈。根據患者腫瘤大小、肝功能，予以超液化碘油聯合明膠海綿顆粒栓塞腫瘤供血動脈，其中碘油用量按照腫瘤直徑（cm）∶碘化油（mL）=1∶1配比給藥。術后1周行腹部增強CT掃描，進一步核實腫瘤數目、大小、部位，確定RFA最佳進針路徑。CT掃描定位后，導引針輔助下將RFA電極針穿刺入腫瘤，確定位置正確后，根據腫瘤情況選擇合適條件行消融治療，RFA功率一般為90～200 W，消融時間10～15 min，治療結束后行針道消融。術后1周行腹部增強CT或MRI掃描，明確腫瘤消融范圍及并發癥，不完全消融者待各項指標符合消融條件后行第二次消融治療直至完全消融。完成所有治療后1個月行腹部增強CT或MRI掃描，明確消融結果。

1.2.2 資料收集與隨訪 收集入組患者肝動脈栓塞前1周的臨床資料：①研究對象基本信息：年齡、性別；②實驗室檢查：背景肝病病因、血小板、白蛋白（ALB）、總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、膽堿酯酶（CHE）、凝血酶原時間（PT）、甲胎蛋白（AFP）、Child-Pugh分級；③影像學資料：腫瘤數目、直徑、部位；計算ALBI=0.66×（Log10TBIL）-0.085×ALB（TBIL單位為μmol/L，ALB單位為g/L），ALBI分級標準為：1級（≤-2.60）、2級（-2.60～-1.39）、3級（＞-1.39）。入組患者于消融術后前3個月內，每月隨訪1次，之后每3個月隨訪1次，隨訪終點為2019年1月。記錄總生存期（OS），即首次我院就診治療至死亡或隨訪截止時間。記錄無瘤生存期（RFS），即腫瘤完全消融至復發或隨訪截止時間。

1.3 統計學方法

應用SPSS 22.0軟件進行數據分析。計量資料用均數±標準差（±）表示。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗比較生存率；應用Cox單因素分析得出影響HCC患者RFA后總生存率的因素，Cox多因素回歸分析得出獨立危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料及隨訪

本研究HCC患者215例，其中男159例，女56例，年齡（55.3±9.4）歲。最大腫瘤直徑≤3 cm者174例，＞3 cm者41例，腫瘤數目1個以上者150例，1個者65例；位于特殊部位11例，包括靠近大血管3例，靠近膽囊3例，靠近膈肌3例，靠近結腸2例。基線共有310個腫瘤，肝動脈造影結果顯示，256個腫瘤為富血供腫瘤，碘油沉積密實；54個腫瘤為乏血供腫瘤，碘油沉積欠密實；另外發現術前不明確腫瘤4個，共計314個腫瘤。行RFA 235例/次，均達到完全消融，消融術中均無嚴重不良反應，部分腫瘤靠近肝包膜或右側膈肌，患者術中出現局部疼痛或右肩部疼痛，予以局部注射利多卡因或全身應用鎮痛藥物后，癥狀可明顯緩解；術后均未發生嚴重并發癥，21例出現少量腹水，8例出現少量右側胸水，138例出現惡心、傷口疼痛、低熱或肝功能輕度損害等并發癥，經對癥治療后好轉。截止隨訪結束，共隨訪2～139個月，中位隨訪時間109個月，死亡100例，生存115例，中位生存期115個月，1、2、3、5和10年生存率分別為99.5%、96.7%、92.1%、74%、57.6%。復發患者165例，中位RFS 34個月；1、2、3、5和10年復發率分別22.4%、39.3%、54.2%、69.7%、81.1%。

2.2 HCC患者基線ALBI與臨床指標間的關系

根據ALBI分級，將所有患者分為ALBI 1級73例，2級142例，3級0例；應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較2組患者OS，結果顯示：ALBI 1級組患者1、2、3、5和10年生存率分別為100%、97.3%、94.5%、80.8%、63.1%；ALBI 2級組患者1、2、3、5和10年生存率分別為99.3%、96.5%、90.8%、70.4%、42.1%。ALBI 1級組患者總生存率明顯高于2級組患者，Log-rank檢驗結果顯示差異有顯著統計學意義（χ2=9.07，P＜0.01）（圖1）。2組患者PLT、AST、ALB、TBIL、PT、CHE、Child-Pugh分級差異有統計學意義（P＜0.01）（表1）。

圖1 不同ABLI分級組患者總生存率比較

表1 ALBI與臨床指標間的關系

2.3 影響HCCRFA后總生存率分析

單因素分析顯示，年齡、ALBI分級、ALB、PT、CHE、Child-Pugh分級對總生存期影響差異有統計學意義（P＜0.05），將上述指標及P＜0.1的其他指標包括病因、TBIL、PLT、腫瘤直徑納入Cox多因素回歸模型，結果顯示，年齡、ALBI分級、腫瘤直徑是早期肝細胞癌患者消融術后長期生存的獨立影響因素（P＜0.05）（表2）。

2.4 影響HCC患者RFA后無瘤生存期分析

單因素分析顯示：腫瘤直徑對無瘤生存期影響差異有統計學意義（P＜0.05），將P＜0.1的指標包括年齡、PT、腫瘤直徑以及文獻報道對無瘤生存期有影響的因素如腫瘤數目、AFP納入Cox多因素回歸模型，結果顯示，腫瘤直徑是早期HCC患者消融術后無瘤生存期的獨立影響因素（P＜0.05）（表3）。

討論

RFA是一種安全有效的局部治療方法，尤其對于早期HCC療效肯定，患者長期生存率可以與外科切除媲美。我院腫瘤介入中心一直以來采用TAE序貫消融技術治療HCC，TAE治療目的在于不僅可以初步使腫瘤部分壞死，從而縮小腫瘤、降低腫瘤分期，而且可以減少后續消融中出血等并發癥，更為重要的是能有效檢出術前影像學不明確的肝內病灶，大大提高了后續消融治療的完全消融率。本研究中4例患者經TAE后檢出了4個術前影像學未發現的腫瘤病灶，并均進行了有效消融，減少了后續腫瘤轉移復發的機會；進一步統計發現早期HCC經TAE聯合RFA后生存率分可與外科切除相當，考慮聯合治療可以作為早期HCC有效的治療方式［6-7］。

表2 影響肝細胞癌患者射頻消融后總生存率的單因素和多因素分析

表3 影響肝細胞癌患者射頻消融后無瘤生存期的單因素和多因素分析

既往研究表明，腫瘤因素、肝功能儲備和背景肝病的嚴重程度可影響HCC患者的生存預后［8-9］。對于早期HCC患者，后兩者在預測患者預后方面發揮更重要的作用［2］，因此準確的肝功能評估是早期HCC RFA管理中的關鍵因素［10］。Child-Pugh分級是目前應用于肝硬化患者肝功能評估最廣泛的方法，且被納入國內外多個HCC分期系統［11-13］，但該指標由3個客觀參數（血清白蛋白、膽紅素和凝血酶原時間）和2個主觀參數（腹水和肝性腦病）組成，而后者可因不同觀察者間的主觀判斷差異，造成Child-Pugh分級不統一。而Johnson等［3］建立的ALBI分級模型已被證明在評估肝功能、術后肝功能衰竭和HCC的生存預后方面優于傳統的Child-Pugh分級［14-15］。Oh等［16］對韓國368例BCLC 0期HCC患者RFA后生存期進行分析發現ALBI是影響生存率的獨立影響因素，與無復發生存率不相關，而Child-Pugh分級對預后無影響。Chen等［17］回顧性分析了接受RFA治療的271例BCLC 0期HCC患者，發現年齡、血小板計數和ALBI是預測總生存期惡化的獨立危險因素，提出對于接受RFA治療的極早期肝癌患者，ALBI分級是比Child-Pugh評分能更好反映肝臟儲備的標志物。而本研究所有HCC均經聯合治療，長期隨訪發現，ALBI 1級組患者總生存率明顯高于高2級組患者，年齡、ALBI分級、腫瘤直徑是影響患者長期預后的獨立危險因素，其中ALBI風險比最高；關于ALBI反映HCC預后的潛在機制，考慮與下列因素相關：體外研究表明，直接加入外源性白蛋白可通過調節AFP和生長控制激酶抑制HCC的生長［18］。低白蛋白血癥已被廣泛證明與包括肝癌在內的多種腫瘤的進展、生存和復發有關［19-20］。血清ALBI升高是反映肝細胞損傷的敏感指標。本文結果顯示不同ALBI分組間患者PLT、AST、ALB、TBIL、PT、CHE、Child-Pugh分 級 差別有統計學意義，提示ALBI分級越高，肝功能越差，肝癌背景肝病越重，預后越差。ALBI分級系統可能是肝硬化相關炎癥和免疫功能障礙環境的替代標志物，并反應腫瘤侵襲和擴散［21］。

本研究對早期HCC經聯合治療后復發率進行統計發現，腫瘤直徑是影響HCC患者消融術后無瘤生存期的獨立危險因素；而腫瘤數目、AFP等均不是影響患者OS或復發的獨立危險因素，與某些研究結果不一［17，22］，除考慮納入對象、單中心數據偏移等因素，認為本研究手術醫師均為RFA經驗豐富者實施，手術中采用即刻增強CT評價消融效果，確保每一個病灶均達到完全消融，因此腫瘤數目不是肝細胞癌患者術后長期生存或復發的獨立影響因素。而隨著腫瘤直徑的增加，體積成倍增大，早期各種檢查無法檢測到的肝內微轉移增多，日后復發的幾率增多，盡管所有病灶均達到完全消融，但仍是術后復發的獨立危險因素，影響患者長期生存預后。